中國生物技術行業的崛起

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中國生物技術行業的崛起

中國在生物技術領域的影響力日益增長，並在2020年該行業的融資規模創紀錄的背景下更為突出。

2020年是生物科技領域將會銘記的一年，但不僅是因為抵抗疫情大流行。隨著首次公開募股（IPO）、後續發行和私人投資打破紀錄，生物技術融資創下新高（專欄1和表1）。盡管一些人低聲警告這是一個泡沫，但其他人認為疫情只是加速了生物技術向“新常態”的升級，在更廣泛的投資組合中獲得了更多資金和更突出的地位。

專欄1 | 中國以外的數據

該報告是根據《自然-生物技術》雜誌從1996年開始用類似方法對上市生物技術公司進行的調查得出的。每年，我們都會收集研究型IPO的數據(補充表1，請點擊閱讀原文查看)，並根據市值對公司財務進行細分。今年的行業IPO數量大幅增加 (IPO數量和平均籌資額都是2019年的數倍；見panel a)。受全球公開市場繁榮的推動，大盤股公司的數量也增加了一倍多，從2019年的32家增加到2020年的67家(panel b)。一些新上市的大市值股票的大部分漲幅已經消失，而這類股票的主要個股保持穩健——最近有個例外是渤健(Biogen)，在FDA批準治療阿爾茨海默病的藥物Aduhelm（aducanumab)後，其股價飙升。

2019年全年的營收增長了17%，部分原因是COVID-19相關項目的大幅增長，研發支出也相應增加了21%( panel c)。今年的數字顯示了與2019年相同的趨勢，而2019年是該行業發展非常好的一年。

補充表1中的數據由安永咨詢公司提供。我們對生物技術公司的定義隨著行業的發展而有所改變，包括基於生物有機體、係統或過程應用，或提供促進生物學理解的專業服務的研發驅動型公司。我們排除了制藥公司、醫療設備公司和合同研究機構，以便更好地關注構成研究驅動的生物技術部門的獨特屬性和情況。

上市生物技術公司指標。a. 2011年以來的IPO活動，顯示籌資總額和上市公司數量。b. 按市值計算的公司和員工數量。高市值股票，＞50億美元；中等市值股票，10億至50億美元；小市值股票，2.5億至10億美元；微型股，< 2.5億美元。c. 上市生物技術公司收入、研發支出、淨利潤及虧損。

在這些破紀錄的數字背後，有一股力量將持續到2021年及以後：中國創新生物技術行業的崛起。在2020年全球生物科技IPO中，中國的公司佔到了超過1/3的份額，高於2019年的1/4。在全球十大IPO中，中國證券交易所佔據了六席（圖1和表2）。包括美國食品和藥物管理局（FDA）在内的西方監管機構開始歡迎中國研發的産品。

在這些破紀錄的數字背後，有一股力量將持續到2021年及以後：中國創新生物技術行業的崛起。在2020年全球生物科技IPO中，中國的公司佔到了超過1/3的份額，高於2019年的1/4。在全球十大IPO中，中國證券交易所佔據了六席（圖1和表2）。包括美國食品和藥物管理局（FDA）在内的西方監管機構開始歡迎中國研發的産品。

步入正軌

中國的醫療保健不再僅僅是國内生産、國有企業和傳統藥品或仿制西藥。一個快速增長的中國生物技術群體正在開發差異化藥物，不僅面向規模龐大、越來越有利於創新的國内市場，也面向美國和其他西方國家。FDA官員越來越願意接受在中國收集的藥品數據。第一個中國研發的抗癌藥是來自百濟神州（BeiGene）的Brukinsa (澤佈替尼zanubrutinib，一種針對套細胞淋巴瘤的口服小分子佈魯頓酪氨酸蛋白激酶BTK抑制劑) 於2019年底在美國獲批；其他一些藥物已經獲得FDA快速通道或突破性療法認證或即將提交申請。

對中國生物技術的投資反映出其日益增長的全球重要性。中國生物科技公司在證券交易所上市籌集的80億美元輕而易舉地超過了歐洲公司的13億美元。歐洲的大部分資金是在納斯達克（Nasdaq）而非國内交易所籌集的——德國mRNA疫苗制造商CureVac於2020年8月在納斯達克完成了該國最大的IPO之一（專欄 2）。納斯達克龐大的專業投資者基礎繼續吸引著最具創新精神的公司，無論其總部所在。

但對很多注重創新的中國生物科技公司及其投資者們，本土市場還遠遠不夠。醫療保險覆蓋面雖然在擴大，但仍然有限。藥品價格很低。針對癌症的程序性死亡配體-1 (PD-1)抑制劑是2019年首批進入國家藥品報銷清單的靶向藥物，如今價格最多比美國低80%。這在一定程度上是因為一些市場進入者已經形成了價格競爭，但即使是首創新藥（first-in-class drug，“同類首個”藥物）也無法達到接近美國的價格。按人均收入計算，中國仍是一個低收入國家。

禮來（Lilly）在美國也看到了希望；信迪利單抗sintilimab進入多個臨床試驗，包括聯合大型制藥公司的葉酸靶向小分子力比泰Alimta(pemetrexed)治療非鱗狀細胞非小細胞肺癌。與此同時，信達生物（Innovent）已經開始了針對CD47和PD-L1的全人類雙特異性IgG1單克隆抗體在美國的第一階段試驗。

中國生物技術公司也參與了抗CD47單克隆抗體的競爭。2020年9月，艾伯維（AbbVie）提前支付1.8億美元，獲得了上海天境生物（I-Mab Biopharma）的一期lemzoparlimab（人類免疫球蛋白4抗CD47單克隆抗體）的開發權和在大中華區以外的營銷權。該抗體正在爭奪同類首創的地位，它與magrolimab靶向相同的跨膜蛋白靶點。magrolimab是吉利德2020年3月斥資49億美元收購Forty Seven公司的核心交易，是本年度最大的並購交易之一(專欄3)。magrolimab在骨髓增生異常綜合徵的3期試驗中有突破性的設計。毒性（特別是貧血）是這類藥物的一個挑戰；lemzoparlimab被設計成與正常紅細胞産生最小結合的藥物，且不需要預激劑量。晨星(Morningstar)的Lee認為，這可能會為其帶來優勢。

今年的授權交易活動頻繁。去年九月，諾華制藥生産的spartalizumab (一種人源化IgG4單抗，於2014年從CoStim Pharmaceuticals公司收購)在一項黑色素瘤3期臨床試驗中遭遇失敗。而後於2021年二月，諾華制藥（Novartis）預付6.5億美元獲得北京百濟神州（BeiGene）tislelizumab（一種針對PD-1的人源化IgG4單抗）在美國、歐洲和日本的專利權。Tislelizumab目前正在一係列癌症和聯合治療方案中進行試驗，是百濟神州（BeiGene）在中國銷售的三種内部開發化合物之一。另外兩種藥物是小分子多聚（ADP-核糖）聚合酶(PARP)抑制劑pamiparib和BTK抑制劑Brukinsa。

同樣在二月，Coherus BioSciences在其核心業務生物仿制藥之外，為上海君時生物的PD-1藥物toripalimab支付了1.5億美元的預付款，未來還有3.8億美元的潛在裡程碑。Toripalimab是一種人源化IgG4κ單抗，是在中國獲得許可的第一個PD-1靶向抗體（於2018年12月獲得有條件批準），是治療不可切除或轉移性黑色素瘤的二綫藥物。它是近30個全球臨床試驗的對象，並於今年1月獲得了FDA對黏膜黑色素瘤的快速批準。該療法在晚期鼻咽癌中也獲得突破性療法認證，同時該公司於2021年3月向FDA提交生物制品許可申請。

這個快速擴張領域的另一特點是中國生物科技公司的交易活動。

2020年5月，百濟神州（BeiGene）與和黃醫藥（Hutchmed）聯合，測試tislelizumab與 surufatinib和fruquintinib搭配在不同實體腫瘤中的治療效果。

專欄3 | 並購湧現

2020年的並購總額為1320億美元，包括阿斯利康（AstraZeneca）以390億美元收購Alexion Pharmaceuticals。這一年總額不及2019年的2190億美元，因為當年百時美施貴寶以740億美元收購新基（Celgene）擡高了市場。和往常一樣，並購由專注癌症及罕見病藥物的公司主導。2020年吉利德花費270億美元打造腫瘤業務，絕大多數基於收購Immunomedics（210億美元），這家公司擁有抗體偶聯藥物Trodelvy（sacituzumab govitecan）由靶向Trop-2抗原的人源化IgG1抗體和SN38（拓撲異構酶I抑制劑伊立替康的活性代謝産物）通過可水解連接子聯結。

香港將目光投向納斯達克

包括天境生物（I-Mab）、再鼎醫藥（Zai Lab）、百濟神州（BeiGene）和和黃醫藥（Hutchmed）在内的一些中國最具創新性的生物科技公司已在納斯達克上市，以吸引那些充分認識到CD47分子或檢查點抑制劑的全球收入潛力的專業投資者。用Lee的話說，“充分了解差異化CD47分子或同類最佳檢查點抑制劑的全球營收前景。”納斯達克也是歐洲生物技術公司青睐的上市地點。 

但中國國内的交易所正迅速提供另一種選擇，並越來越歡迎國内的生物技術公司。根據迪羅基（Dealogic）的數據，自2018年規則改變允許虧損公司上市以來，在全球生物技術IPOs帶來的540億美元中，香港證交所籌集了近四分之一，其中包括2020年生物技術IPOs帶來的逾64億美元。香港生物科技指數在2020年上漲了50%，漲幅是納斯達克生物科技指數的兩倍。按權重計算，香港排名前十的公司包括信達生物（Innovent）、康方生物（Akeso）和藥明康德（WuXi AppTec）。後續融資籌集的資金幾乎與去年香港IPO一樣多; 信達生物（Innovent）在2021年以6.1億美元強勁開局。

上海也不甘落後，在2019年中旬效仿香港和納斯達克的寬松上市要求，推出了科創板（Star Market）。與香港不同，科創板不對外國投資者開放。但國内資金充足。當地一個生物技術公司CEO認為：“亞洲的巨大資金池需要進行配置，其中生物技術是最重要的。” Statista的數據顯示，科創板成立一年後，在所有行業的上市數量上僅次於納斯達克。天津的疫苗公司康希諾生物（CanSino Biologics）在香港和上海兩地上市。

目前，全能型投資者和散戶主導著中國市場。由於受到政府對該行業支持的鼓勵，以及最近意識到其重要性，他們喜歡生物技術領域的仿制藥物組合，這可以提供短期收入，並可能以後通過創新驅動獲得回報。麥肯錫的一項研究顯示，從2020年初到2021年，在中國上市的生物科技公司的平均股價上漲了106%，相比之下，在歐洲和美國上市的生物科技公司的平均股價分別上漲了39%和37%。

而與全球生物技術公司一樣，中國生物技術公司也開始吸引更廣泛的戰略投資者。和黃醫藥（Hutchmed）的PIPE基金來自私人和成長型股權投資者，其中包括加拿大養老金計劃投資委員會(其管理著3790億美元的國家養老金計劃基金)。卡塔爾投資局是上海復宏漢霖（Henlius）2019年在香港IPO的最大投資者之一。隨著這一地區生物技術行業的成熟，亞洲以外的投資者正在上海和香港設立投資機構。

前路漫漫

就像在美國一樣，有人說中國的生物技術行業存在泡沫。一位投資分析師表示，中國企業的估值“在月球上”。此外還有政治風險。中美關係因貿易戰和對雙方戰略目標的日益不信任而變得緊張。美國認為中國政府不僅尋求控制公民的生命和權利，也控制企業利益，密切監控藥品價格和企業回報，擔心中國政府竊取知識産權和生物醫學數據。

然而，同一個政府預計在未來十年，醫療支出佔國内生産總值(GDP)的比例將從目前的5-6%提高一倍。(在美國，醫療支出佔GDP的18%)。中國還在大幅削減仿制藥的價格，以鼓勵該行業更多投入到創新藥物中。中國政府對生物技術的投入方式包括作為投資公司的有限合夥人、提供廉價土地或無息貸款；創新公司比其他公司繳納更低的稅收。目前，中國的藥物和臨床試驗批準速度要快得多，對那些滿足需求缺口的産品進行快速和優先審查，並接受外國試驗數據。

該國還在升級和更新其醫療基礎設施和數字解決方案，互聯網咨詢量在過去兩年增加了四倍。與其他國家相比，中國的數據收集和共享法律不那麼嚴格。這促進了已經蓬勃發展的人工智能行業的增長，這些因素可能會讓國内企業在醫療保健領域佔據優勢，特別是考慮到來自數億中國人的健康數據可能更容易用於訓練新的應用程序的算法。

然而，仍存在不足之處。中國仍然嚴重依賴西方市場的原始發現，部分原因是政府在基礎研究方面缺乏投資。本土企業家太少，對投資者的稅收優惠太少，技術轉化也不發達。病人很多，但沒有足夠的臨床醫生進行試驗。

不過，康方生物的Xi說：“中國的創新環境每天都變得更好” 。和黃醫藥（Hutchmed）的Hogg也對地緣政治風險不以為意：“我們是努力為患者帶去創新。我們不是在生産塑料玩具。”

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