欧盟委员会核准ADCETRIS® (brentuximab vedotin)联合AVD用於既往未曾治疗的CD30+ IV期何杰金式淋巴瘤成人患者，这是数十年来首个新治疗方案

– ADCETRIS联合AVD（Adriamycin、Vinblastine、Dacarbazine）显示，CD30+ IV期患者进展、死亡或需要加用抗癌药的风险降低29% –
– 该里程碑象徵着ADCETRIS在欧洲核准的第五个适应症，巩固了武田为CD30阳性恶性肿瘤患者开发创新解决方案的承诺 –

麻塞诸塞州剑桥和日本大阪 -- (美国商业资讯) -- 武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited)(TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布，欧盟委员会(EC)扩大了ADCETRIS (brentuximab vedotin)现有的上市许可，纳入联合AVD（adriamycin、vinblastine、dacarbazine）治疗既往未曾治疗的CD30+ IV期何杰金式淋巴瘤成人患者。ADCETRIS是一种抗体药物复合物(ADC)，可标靶作用於何杰金式淋巴瘤代表性标记物CD30。在此决定之前，人用药品委员会(CHMP)於2018年12月13日给出了一项肯定意见。

加泰隆尼亚肿瘤研究所–Duran i Reynals医院血液科和造血干细胞移植专案主任Anna Sureda, M.D., Ph.D.表示：“我们欢迎欧盟委员会的决定，这是既往未曾治疗的IV期何杰金式淋巴瘤患者的福音。IV期患者首次治疗后进展风险较高，因此治疗结果较差。该方案的核准可能帮助满足这一未获满足的需求，向欧洲的医生和患者提供新的选择，该方案显着优於ABVD，安全性与单用ADCETRIS相一致。”

武田副总裁、肿瘤研发主管Jesús Gómez-Navarro, M.D.表示：“欧盟委员会核准ADCETRIS联合AVD，我们对此感到很高兴，这对於患者而言是重要的里程碑，也是武田长期致力於何杰金式淋巴瘤领域的明证。ECHELON-1临床试验显示，患者加用ADCETRIS以及从标準的ABVD方案中剔除bleomycin后，有效性和安全性均有效益。我们期待着欧洲何杰金式淋巴瘤适用患者能获得该治疗药物。”

该核准的依据是随机、开放、两组、多中心3期ECHELON-1研究的结果，该研究旨在比较ADCETRIS联合AVD与ABVD（adriamycin、bleomycin、vinblastine、dacarbazine）治疗既往未曾治疗的何杰金式淋巴瘤成人患者。该试验达到主要终点，即修订版无进展生存(PFS)优於对照组，差异有统计学意义（风险比[HR] 0.77；p值=0.035），该优势相当於进展、死亡或需要其他抗癌药的风险低23%。。关键亚组分析，在IV期何杰金式淋巴瘤患者中，ADCETRIS联合AVD组的效应大於对照组（修订版PFS；HR 0.71；p值=0.023）。

ECHELON-1试验中ADCETRIS+AVD的安全性与该方案各单药组份已知的安全性大体一致。ADCETRIS+AVD和ABVD组中发生率至少15%的最常见的、有临床意义的、任何等级的不良事件有：中性粒细胞减少、便秘、呕吐、疲乏、周边感觉神经病变、腹泻、发热、周边神经病变、腹痛、口腔炎。ADCETRIS+AVD和ABVD组均发生的最常见3级或4级事件有中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞计数降低。

欧盟委员会的这一决定意味着ADCETRIS联合AVD现在欧盟28个会员国获准用於该适应症，且适用於挪威、列支敦士登和冰岛。欲瞭解有关欧盟委员会决定的进一步细节，请造访欧洲药品管理局网站：www.ema.europe.eu/ema。

关於何杰金式淋巴瘤

淋巴瘤是起源於淋巴系统的一组癌症的统称。淋巴瘤有两大类别：何杰金式淋巴瘤和非何杰金式淋巴瘤。何杰金式淋巴瘤与其他类型淋巴瘤的区别在於存在一种特徵性的细胞，即Reed-Sternberg细胞。Reed-Sternberg细胞可表达CD30。

据淋巴瘤联盟资料，全世界每年约有67,000人诊断为何杰金式淋巴瘤，每年有超过25,000人死於这一癌症。

高达30%的新诊断何杰金式淋巴瘤患者在一线治疗后进展，具体取决於疾病分期。仅有50%的復发或难治何杰金式淋巴瘤患者经歷史沿用的治疗方案即大剂量化疗和自体干细胞移植(ASCT)获得长期缓解，这凸显了既往未曾治疗患者成功治疗的必要性。

关於ADCETRIS

ADCETRIS是一种抗体药物复合物(ADC)，包含一个抗CD30单株抗体，附带一个蛋白酶可切割的连接物，该连接物採用Seattle Genetics的专利技术与微管破坏药物monomethyl auristatin E (MMAE)连接。该ADC採用了连接物系统，旨在血流中保持稳定，但被CD30阳性肿瘤细胞摄入后能够释放MMAE。

FDA核准ADCETRIS静脉针剂用於6个成人适应症：(1)与cyclophosphamide、doxorubicin、prednisone联合用於既往未曾治疗的全身性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)或其他表达CD30的周边T细胞淋巴瘤(PTCL)，包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和未另外指明的PTCL，(2)与多doxorubicin、vinblastine、dacarbazine联合用於既往未曾治疗的III期或IV期典型何杰金式淋巴瘤(cHL)，(3)作为復发或进展高危的cHL自体造血干细胞移植后（自体HSCT）巩固治疗，(4)自体HSC失效，或不适用自体HSCT、先前至少用过2种多药化疗方案无效后的cHL，(5)先前至少用过1种多药化疗方案无效的sALCL，(6)先前接受过全身治疗的原发性皮肤型间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)或表达CD30的蕈样霉菌病(MF)。

2013年，加拿大卫生部核准ADCETRIS有条件用於復发或难治何杰金式淋巴瘤和sALCL，同时签发了一项非条件性核准，用於復发或进展风险增高的何杰金式淋巴瘤患者自体干细胞移植(ASCT)后巩固治疗。

2012年10月，欧盟签发了ADCETRIS有条件上市许可。在欧洲核准的适应症如下：(1)治疗ASCT后復发或难治CD30阳性成人何杰金式淋巴瘤患者，或无法选用ASCT或多药化疗时，先前至少用过2种药物的復发或难治CD30阳性成人何杰金式淋巴瘤患者，(2)治疗復发或难治sALCL成人患者，(3)治疗ASCT后復发或进展风险增高的成人CD30阳性何杰金式淋巴瘤患者，(4)治疗先前至少用过1种全身治疗药物的成人CD30阳性皮肤型T细胞淋巴瘤(CTCL)，以及(5)联合AVD治疗既往未曾治疗的CD30阳性IV期何杰金式淋巴瘤成人患者。

已有70多个国家的主管机关签发了ADCETRIS用於復发或难治何杰金式淋巴瘤和sALCL的上市许可。请参阅下文中的重要安全性资讯。

ADCETRIS正在70多项临床试验中进行广泛评估，包括何杰金式淋巴瘤一线治疗3期研究(ECHELON-1)，CD30阳性外周T细胞淋巴瘤一线治疗3期(ECHELON-2)，以及多种CD30阳性恶性肿瘤中的试验。

Seattle Genetics与武田正在联合开发ADCETRIS。依照合作协议条款，Seattle Genetics拥有美国和加拿大的商品化权益，武田拥有世界其他地方的ADCETRIS商品化权益。Seattle Genetics与武田依50:50比例分摊ADCETRIS的开发费用，但在日本例外，武田独家负责在日本的开发费用。

ADCETRIS (brentuximab vedotin) 重要安全性资讯（欧盟版）

请在处方前参阅产品特性总结(SmPC)。

禁忌症

对brentuximab vedotin及其赋形剂过敏的患者禁用ADCETRIS。此外，ADCETRIS与bleomycin合用可致肺毒性，因此禁用。

特别警示和注意事项

进行性多灶性脑白质病(PML)：ADCETRIS治疗患者可发生John Cunningham病毒(JCV)再啟动导致的进行性多灶性脑白质病(PML)和死亡。已有报导显示，先前用过多种化疗方案的患者接受ADCETRIS后发生PML。PML是一种罕见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，发病於潜伏JCV再啟动，常导致死亡。

应密切监测患者有无新发或恶化的神经系统、认知或行为徵象或症状，这些徵象或症状可能提示PML。PML的建议评估包括神经科会诊、脑部釓增强核磁共振影像、脑脊液中JCV DNA聚合酶链式反应分析，若有JCV证据，或可进行脑活检。JCV PCR即使阴性，PML也无法排除。若无法确立另外的诊断，有必要进一步随访及评估。任何疑诊PML病例，应暂停ADCETRIS给药，若确诊PML，则应永久性停药。

对於患者可能忽视的PML症状（例如认知、神经系统或精神症状），应予警惕。

胰腺炎：ADCETRIS治疗患者中已观察到急性胰腺炎。已有致命性结果报导。应密切监测患者有无新发或恶化的腹痛，此类腹痛可能提示急性胰腺炎。患者评估可包括体检、血清淀粉酶和血清脂肪酶实验室评估、腹部影像（例如超音波及其他适用的诊断措施）。任何疑诊急性胰腺炎病例均应暂停ADCETRIS。若确诊急性胰腺炎，则应停用ADCETRIS。

肺毒性：接受ADCETRIS的患者中已有肺毒性病例报导，部分病例死亡，肺毒性包括肺间质炎、间质性肺病、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。儘管ADCETRIS与肺毒性的因果关联尚未确立，但肺毒性的风险无法排除。有肺部症状（例如咳嗽、呼吸困难）新发或恶化者必须立即进行评估和适当治疗。评估期间应考虑暂停给药直至症状改善。

严重感染和机会性感染：ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、葡萄球菌菌血症、败血症/感染性休克（包括致命性结果）、带状皰疹等严重感染以及杰氏肺囊虫肺炎和口腔念珠菌病等机会性感染报导。治疗期间应密切监测拟诊的严重感染和机会性感染的发生。

输液相关反应(IRR)：ADCETRIS治疗患者中，即刻和延迟IRR，以及过敏反应已有报导。输液期间和输液后应仔细监测患者。若发生过敏反应，必须立即并永久性停用ADCETRIS，并给予适当的药物治疗。若发生IRR，应中止输液，并给予适当的药物处治。症状缓解后，可採用较慢速率重啟输液。先前出现过IRR的患者，应在后续输液前给予药物预防。带有ADCETRIS抗体的患者的IRR较多见且较严重。

肿瘤溶解症候群(TLS)：ADCETRIS中已有TLS报导。有快速增生肿瘤和高肿瘤负担的患者容易发生TLS。此类患者应密切监测，并提供最佳医治。

周边神经病变(PN)：ADCETRIS治疗可引起PN，影响感觉神经和运动神经。ADCETRIS所致PN常为ADCETRIS累积暴露的效应之一，多数病例为可逆性。应监测患者有无神经病变的症状，例如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力。出现PN新发或恶化的患者可能需要延迟及减量使用ADCETRIS，或停用。

血液学毒性：ADCETRIS有发生3级或4级贫血、血小板减少和长时间（≥1周）3级或4级中性粒细胞减少。ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数。

发热性中性粒细胞减少：ADCETRIS治疗患者中，发热性中性粒细胞减少已有报导。每次给药前应监测全血细胞计数。如果发生发热性中性粒细胞减少，应密切监测患者的发热，并提供最佳医治。

ADCETRIS联合AVD时，所有患者均推荐在首次给药前预防性给予G-CSF。

史蒂芬强生症候群(SJS)：ADCETRIS中SJS和中毒性表皮坏死溶解(TEN)已有报导。致命性结果已有报导。若发生SJS或TEN，应停用ADCETRIS治疗，并应给予适当的药物治疗。

胃肠道(GI)併发症：ADCETRIS治疗患者中，GI併发症已有报导，部分病例死亡，这些併发症包括肠梗阻、梗阻、结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎、糜烂、溃疡、穿孔和出血。有GI症状新发或恶化者必须立即进行评估和适当治疗。

肝臟毒性：ADCETRIS治疗患者中，丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST)升高已有报导。重症包括致命性肝臟毒性病例已有发生。基础肝病、共病及合併用药也可能增高该风险。用药前应检测肝功能，治疗期间也应常规监测肝功能。出现肝臟毒性的患者使用ADCETRIS时可能需要延迟给药、剂量调整或停用。

高血糖：伴有或不伴有糖尿病史的身体质量指数(BMI)升高患者在试验期间已有高血糖报导。但任何出现过高血糖事件的患者均应密切监测血糖。应酌情给予抗糖尿病治疗。

肾臟损害和肝损：肾臟和肝臟损害患者中用药经验有限。现有资料显示，重度肾臟损害、肝臟损害以及血清白蛋白浓度低有可能影响MMAE廓清。

CD30阳性CTCL：由於缺乏高阶证据，除蕈样霉菌病(MF)和原发性皮肤型间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)以外的CD30阳性CTCL亚型中的疗效指数大小尚未明确。2项2期单组ADCETRIS研究显示，Sézary症候群(SS)、淋巴瘤样丘疹病(LyP)及混合型CTCL组织学等亚型中可见疾病活动。上述资料提示，有效性和安全性可外推至其他CD30阳性CTCL亚型。应依患者情况仔细考量风险效益，其他CD30阳性CTCL患者类型应慎用。

赋形剂含有钠盐：本品每支含13.2毫克钠，相当於世界卫生组织成人钠摄取量最高日推荐量2克的0.7%。

相互作用

接受强效CYP3A4抑制剂和P-gp抑制剂与ADCETRIS合用的患者，中性粒细胞减少的风险可能增高。如果发生中性粒细胞减少，请参阅针对中性粒细胞减少的给药推荐（请参阅SmPC第4.2节）。ADCETRIS与CYP3A4诱导剂合用不会改变ADCETRIS的代谢；但它似乎能降低可检测MMAE代谢产物的血浆浓度。估计ADCETRIS不会改变对CYP3A4酶代谢的药物的暴露。

妊娠：育龄女性在ADCETRIS治疗期间应採取2种有效的避孕方法直至治疗后6个月。尚无妊娠女性使用ADCETRIS的资料，但动物研究显示该药有生殖毒性。妊娠期间不应使用ADCETRIS，除非药物对孕妇的效益大於对胎儿的潜在风险。

哺乳（餵奶）：尚无资料显示ADCETRIS或其代谢物是否在人类乳汁中排泌，因此该药对新生儿/婴儿的风险无法排除。鉴於该潜在风险，应做出决断是停止哺乳，还是停用/放弃ADCETRIS治疗。

生育能力：非临床研究显示，ADCETRIS治疗可导致睾丸毒性，并可改变男性生育能力。应告知採用ADCETRIS治疗的男性在治疗期间及末次给药后6个月內避免使女性受孕。

对驾驶车辆和操纵机械的影响：ADCETRIS可能对驾驶车辆和操纵机械的能力有中度影响。

非预期效应

单药治疗：最常见不良反应(≥10%)有感染、周边感觉神经病变、噁心、疲乏、腹泻、发热、上呼吸道感染、中性粒细胞减少、皮疹、咳嗽、呕吐、关节痛、周边运动神经病变、输液相关反应、搔痒、便秘、呼吸困难、体重减轻、肌痛和腹痛。严重药物不良反应见於12%的患者。独有严重药物不良反应的发生率≤1%。24%的患者因不良事件导致停药。

联合治疗：662例既往未曾治疗的晚期HL患者接受ADCETRIS联合AVD的研究显示，最常见不良反应(≥ 10%)有：中性粒细胞减少、噁心、便秘、呕吐、疲乏、周边感觉神经病变、腹泻、发烧、掉髮、周边运动神经病变、体重减轻、腹痛、贫血、口腔炎、发热性中性粒细胞减少、骨痛、失眠、食欲减退、咳嗽、头痛、关节痛、背痛、呼吸困难、肌痛、上呼吸道感染、丙氨酸转氨酶升高。严重不良反应见於36%的患者。发生率≥ 3%的严重不良反应包括发热性中性粒细胞减少(17%)、发烧(6%)和中性粒细胞减少(3%)。13%的患者因不良事件导致停药。

ADCETRIS (brentuximab vedotin)重要安全性资讯（美国版）

黑框警示语

进行性多灶性脑白质病(PML)：

接受ADCETRIS的患者可出现JC病毒感染，该感染可导致PML和死亡。

禁忌症

ADCETRIS与bleomycin合用可致肺毒性（例如间质浸润和/或炎症），因此禁用。

警示与注意事项

• 周边神经病变(PN)：ADCETRIS可引起PN，主要影响感觉神经。周边运动神经病变病例也有报导。ADCETRIS所致PN有累积性。应监测诸如感觉迟钝、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经病变性疼痛或无力等症状，并适当调整剂量。

• 过敏和输液反应：使用ADCETRIS治疗时，有发生输液相关反应(IRR)，包括过敏反应。输液期间应监测患者。若发生IRR，应中止输液，并採取适当医治。若发生过敏反应，应立即并永久中止输液，并给予适当医治。既往发生过IRR的患者，后续输液前应预防性用药。预防性用药包括对乙醯氨基酚、抗组织胺药和皮质类固醇。
• 血液学毒性：有报导使用ADCETRIS治疗时可发生致命性及严重发热性中性粒细胞减少。使用ADCETRIS治疗时，有发生长时间（≥1周）重度中性粒细胞减少、3级或4级血小板减少或贫血。
  
  对於既往未曾治疗的III/IV期cHL或既往未曾治疗的PTCL，可在ADCETRIS联合化疗的第1週期起始给予G-CSF作为主要预防性用药。
  
  ADCETRIS每次给药前应监测全血细胞计数，若患者发生3级或4级中性粒细胞减少，应增加监测频率。发热患者应予监测。若发生3级或4级中性粒细胞减少，可考虑延迟给药、减药、停药或在后续剂次中预防性给予G-CSF。

• 严重感染和机会性感染：ADCETRIS治疗患者中已有肺炎、菌血症和败血症或感染性休克（包括致命性结果）等感染报导。治疗期间应密切监测患者有无细菌、真菌或病毒感染。
• 肿瘤溶解症候群：应密切监测患者有无快速增生肿瘤和高肿瘤负担。
• 重度肾臟损害时毒性增强：重度肾臟损害患者中，≥3级不良反应和死亡的频率高於肾功能正常的患者。重度肾臟损害患者应避免使用。
• 中重度肝损时毒性增强：中重度肝损患者中，≥3级不良反应和死亡的频率高於肝功能正常的患者。中重度肝损患者应避免使用。

• 肝臟毒性：ADCETRIS治疗患者中已有致命性及严重病例。病例与肝细胞损伤相符，包括转氨酶和/或胆红素升高，见於ADCETRIS 首次给药或再次给药后。基础肝臟疾病、基线肝酶升高和合併用药可增加风险。应监测肝酶和胆红素。患者若出现肝臟毒性新发、恶化或復发，可能需要延迟给予ADCETRIS、调整剂量或停药。
• PML：ADCETRIS治疗患者中已有JC病毒感染致命性病例报导，该感染可导致PML。症状首次发病发生於ADCETRIS啟用后的不同时间，部分病例发生於初次暴露的3个月內。除了ADCETRIS治疗，其他可能的致病因素包括可能引起免疫抑制的先前用药和基础疾病。若患者有中枢神经系统异常的新发徵象和症状，应考虑诊断PML。若疑诊PML，应暂停ADCETRIS；若确诊PML，应停用ADCETRIS。

• 肺毒性：致命性及严重的非感染性肺毒性事件已有报导，包括肺间质炎、间质性肺病和急性呼吸窘迫症候群。应监测患者的徵象和症状，包括咳嗽和呼吸困难。若有新发或恶化的肺部症状，应在评估期间暂停ADCETRIS给药，直到症状改善。

• 严重皮肤反应：ADCETRIS用药中已有史蒂芬强生症候群(SJS)和中毒性表皮坏死溶解(TEN) 致命性及严重病例报导。若发生SJS或TEN，应停用ADCETRIS，并给予适当医治。
• 胃肠道(GI)併发症：ADCETRIS治疗患者中已有致命性及严重的急性胰腺炎报导。其他致命性及严重GI併发症，包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、肠梗阻、结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和梗阻，ADCETRIS治疗患者中也有报导。有基础GI病变的淋巴瘤，其穿孔风险可能增高。有GI症状新发或恶化者，包括严重腹痛，必须立即进行诊断评估和适当治疗。
• 胚胎-胎儿毒性：基於其作用机制和动物研究结果，ADCETRIS可导致胎儿损害。应告知育龄女性该药对胎儿有潜在风险，在ADCETRIS治疗期间及ADCETRIS末次给药后至少6个月內应避免妊娠。

最常见（任何研究中≥20%）不良反应

周边神经病变、疲乏、噁心、腹泻、中性粒细胞减少、上呼吸道感染、发热、便秘、呕吐、掉髮、体重减轻、腹痛、贫血、口腔炎、淋巴细胞减少、黏膜炎。

药物相互作用

与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用有可能影响对单monomethyl auristatin E (MMAE)的暴露。

特殊人群用药

中重度肝损或重度肾臟损害患者中，MMAE暴露和不良反应增加。应避免使用。

建议育龄女性的男性伴侣在ADCETRIS治疗期间及ADCETRIS末次给药后至少6个月內採用有效的避孕措施。

患者一旦怀孕应立即报告，接受ADCETRIS期间应避免哺乳。

有关更多的重要安全性资讯，包括黑框警示语，请参阅ADCETRIS完整处方资讯www.seattlegenetics.com或http://www.ADCETRIS.com。

关於武田药品工业株式会社

武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)是一家总部位於日本的以价值观为基础的研发驱动型跨国生物製药翘楚，致力於将科学转化为高度创新的药品，从而为患者提供更佳的健康和更光明的未来。武田的研究努力专注於四大治疗领域：肿瘤学、胃肠病学(GI)、神经科学和罕见疾病。我们同时在血浆衍生治疗药物和疫苗领域进行针对性研发投入。我们正在专注於开发有助於改善患者生活的高度创新的药品，努力推进新治疗选择的尖端，并发挥我们的升级版协作研发引擎和能力的优势，以研製强大的、多样化模式的后续产品线。我们的员工致力於改善患者的生活品质，在约80个国家和地区与我们的合作伙伴在医疗保健领域携手合作。

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