诺贝尔医学奖背后：“氧感知机制”带来新疗法，治愈癌症还需多久？

原創

前言：

地球上约五分之一的大气层由氧气组成，我们每天也都在呼吸氧气，氧气对个体生存的重要性不言而喻，但却很少有人知道细胞如何感知和适应氧气变化，这也成为医学界不断探索的谜题之一。近日随着诺贝尔医学奖的最新揭晓，氧气感知原理这一研究逐渐被大众所认知。

什么是氧气感知机制？

此次共享诺贝尔医学奖殊荣的三位得主分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的William G. Kaelin, Jr.，牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的Peter J. Ratcliffe，以及美国约翰霍普金斯大学医学院的Gregg L. Semenza。

这三位获得者通过对低氧诱导因子HIF水平调节机制的深入研究，揭开了细胞在分子水平上感知和适应氧气变化的基本原理，对癌症、心脑血管、贫血等疾病领域的研发做出了重大贡献。

其实，历史上人们对氧气的探索从未有过停止。

早在1931年，诺贝尔医学奖获得者奧托·瓦尔堡（Otto Warburg）就曾发现存在于动物体细胞中的线粒体可通过氧气将食物转化成能量，揭开了氧气的重大作用之一。随后在1938年，又一医学奖获得者柯奈尔·海门斯（Corneille Heymans）再次揭开了颈动脉体所感受的血液氧气通过向大脑传递信号，以控制生物体呼吸频率的作用。

氧气的多方面作用不断被发现，但氧气本身其实是一把双刃剑，往往在生物体严重缺氧时可致其窒息死亡，而在吸氧过多时又会引发中毒，因而细胞如何调节氧平衡成为一大难题。

人们对这一问题的研究始于EPO（促红细胞生成素）的发现，其是肾脏刺激骨髓生成新的红细胞过程中的一种分泌物。比如，当机体感知到外界环境氧气过低时，便会分泌EPO来促进红细胞的生成，来维持氧气供应。

后来，人们更是发现，通过激素影响红细胞生成来维持氧供给这种氧感应机制不光存在于肾细胞中，而是存在于众多不同类型的细胞中。

而体外氧气浓度上升或下降，细胞又如何感知呢？这一整个生理活动过程就需要一个名叫“低氧诱导因子（HIF）”的蛋白质分子来打通。

HIF早在上世纪90年代就已被发现，其是人体在缺氧状态下刺激肾脏分泌红细胞生成素基因表达时的一种DNA结合蛋白，因广泛存在于慢性缺氧细胞中，结合点位于Epo的3’端增强子第一部分，并由50个左右核苷酸组成，所以又被称为“低氧诱导因子”。

HIF也可以看做一个转录因子，细胞通过感知氧气浓度高低来调节HIF，使得HIF蛋白在低氧环境下积累起来，刺激EPO基因生成，而在氧气浓度过高时，HIF便会发生氧化，氧化后，该因子被泛素蛋白酶体系统降解。

通俗来讲，HIF可使得细胞感知氧气来控制基因表达的生成，进而调节生物体内氧含量的变化，其在整个氧感知通路中起着不可或缺的作用。

尤其是HIF-1蛋白，因其在缺氧环境下能够激活多个基因（除去EPO外，还有VEGF基因（血管内皮生长因子）等等），这些基因在刺激血红细胞生成的同时，还促进了血管增生等生理活动，从而在很多疾病治疗领域发挥了巨大作用。

对肿瘤创新药研发药企有何影响？

其中在抗癌领域，HIF-1蛋白调节的基因与肿瘤生存、扩散及转移的速度快慢密切相关。

由于癌细胞生长迅速，导致肿瘤附近常处于缺氧状态，常常会刺激HIF-1蛋白的表达，从而为癌细胞繁衍提供更多氧气，但当前尚未有一款HIF抑制剂获批上市，因而抑HIF-1蛋白和其相关基因成为抗癌药物研发领域的新风口。

和往年诺贝尔奖一样，资本市场对其的关注度未曾有过降温，由于HIF-1蛋白会加速癌细胞的生长，若能降解HIF-1蛋白或相关蛋白的生成，则能抑制恶性肿瘤的扩散。因而此次氧感知通路的发现，有望为癌症研发提供新靶点，并为国内抗肿瘤市场带来新的盈利空间。

尤其在创新药领域，近期在政策趋紧压力下，国内上市公司已纷纷投入创新药研发潮。从研发进展情况来看，恒瑞医药率先走在行业前列，是国内研发管线最为丰富的药企，并在靶向肿瘤药上已取得突破性进展。

其后，上海医药、复星医药、药明康德、丽珠集团等也相继抢入研发战局，这之中复星医药致力于CAR-T和单抗两大肿瘤领域的布局，上海医药作为后来者则正在加速向创新药研发领域的转型。

但当前，HIF抑制剂研发面临的一大难题就是如何在为癌症患者带来安全性疗法的同时，又能避免带来诸如贫血这样的副作用的出现。

因为抑制HIF杀死癌细胞的同时，也会减少新血红细胞的生成，在此情况下，特异性HIF抑制剂的发现对肿瘤药物研发至关重要。据研究发现，如果在降低HIF-1α蛋白的同时，在功能上又能实现HIF-2α蛋白的互补，则可以兼顾抑制肿瘤增长和防止贫血的双重作用。