武田将呈报评估NINLARO用於淀粉样变患者的3期TOURMALINE-AL1试验结果

– 2019年12月7日在美国血液学会(ASH)年会上口述呈报–

麻塞诸塞州剑桥和日本大阪--(美国商业资讯)--武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布，TOURMALINE-AL1试验结果将於2019年12月7日週六在佛罗里达州奥兰多召开的美国血液学会(ASH)第61届年会上口述呈报。TOURMALINE-AL1是3期随机临床试验，评估NINLARO^TM (ixazomib)联合dexamethasone对復发或难治全身性轻链(AL)淀粉样变患者的效应。

截至2019年6月报告，TOURMALINE-AL1试验未达到两个主要终点的第一个，即总体血液学缓解有显着改善。判定委员会(AC)评估显示，血液学缓解者，NINLARO联合dexamethasone组为53%，医生选择组为51%（比值比1.10 [95% CI 0.60-2.01], p=0.762）。第二个主要终点即2年重要器官恶化或死亡在分析时尚未成熟。其他研究终点包括重要器官无进展生存(PFS)、血液学PFS、至治疗失效时间、至后续治疗时间，NINLARO联合dexamethasone组在数值上优於医生选择组。武田承诺向研究者提供资料，以便继续研究该病。NINLARO未获准用於治疗AL淀粉样变。

该试验主要研究者、主要作者是梅奥医学中心的Angela Dispenzieri, MD，她表示：“AL淀粉样变是罕见疾病，其预后和患者治疗成效均不良。现有治疗经常是从多发性骨髓瘤的治疗药物改良而来。该3期研究未达到主要终点，但为学界和未来研究提供了有趣的资讯。坚持研发，以研究这一服务不足患者群体的潜在治疗选择是至关紧要的。”

武田肿瘤临床研发主管Phil Rowlands表示：“我们期待着分享TOURMALINE-AL1试验资料的机会。我们相信，与学界分享我们的发现，将帮助鼓励对话，这些对话围绕继续研究的需求，以满足这一患者群体中仍有的需求。”

淀粉样变研究联盟(Amyloidosis Research Consortium)创办人、执行长Isabelle Lousada表示：“淀粉样变患者有严重的、未获满足的需求。AL淀粉样变是进展性致命疾病；许多患者貽误诊断，大幅影响寿命。开发用於该病的药品存在各类挑战，继续进行治疗研发至关紧要。TOURMALINE-AL1资料向研究者提供了宝贵的见解，便於他们在未来的淀粉样变研究中挑选终点，并提供了知识，这些知识将为未来的药物评审和审核提供背景资料，最终有助於为患者提供治疗选择。”

Ixazomib-dexamethasone vs医生选用治疗药物用於復发/难治原发性全身性AL淀粉样变(RRAL)患者(Pts) 3期TOURMALINE-AL1试验的主要结果。12月7日週六上午9:30，橙县会议中心E1厅。

Angela Dispenzieri博士呈报的关键结果包括：

• TOURMALINE-AL1未达到两个主要终点的第一个。血液学缓解者，NINLARO联合dexamethasone组为53%，医生选择组为51%（比值比1.10 [95% CI 0.60-2.01], p=0.762）。
• 完全缓解(CR)率，NINLARO联合dexamethasone组为26%，医生选择组为18%。
• 第二个主要终点即2年重要器官恶化或死亡在分析时尚未成熟。
• 研究者评定的其他终点资料包括：
  • 依研究者评定，中位血液学缓解持续时间，NINLARO联合dexamethasone组为46.5个月，医生选择组为20.2个月。
  • 重要器官PFS，NINLARO联合dexamethasone组为18.0个月，医生选择组为11.0个月。
  • 血液学PFS，NINLARO联合dexamethasone组为20.1个月，医生选择组为16.7个月。
  • 至治疗失效时间，NINLARO联合dexamethasone组为10.1个月，医生选择组为5.2个月。
  • 至后续治疗时间，NINLARO联合dexamethasone组为26.5个月，医生选择组为12.5个月。
• 在资料截止时，患者中位治疗持续时间，NINLARO联合dexamethasone组为11.7个月，医生选择组为5.0个月。
• 安全性资料包括：
• 药物相关不良事件(AE)，NINLARO联合dexamethasone组为82%，医生选择组为81%。
• 严重不良事件(SAE)，NINLARO联合dexamethasone组为47%，医生选择组为33%。
• 因AE而停药者，NINLARO联合dexamethasone组为26%，医生选择组为20%。
• NINLARO联合dexamethasone组和医生选择组均有的常见任何等级AE包括疲乏（45%和43%）、四肢水肿（46%和32%）、腹泻（34%和30%）、失眠（38%和17%）、皮疹（33%和20%）、便秘（21%和26%）、呼吸困难（24%和19%）、上呼吸道感染（24% vs 16%）、噁心（24% vs 14%）和周边神经病变（19% vs 15%）。
• 常见（总体≥5%）≥3级AE有疲乏（9% vs 9%）、四肢水肿（5% vs 5%）、皮疹（4% vs 5%）和呼吸困难（6% vs 4%）。
• 研究中死亡率，NINLARO联合dexamethasone组为6%，医生选择组为5%。所有死亡均判定为与AL淀粉样变或其所致併发症相关。

关於TOURMALINE-AL1试验

TOURMALINE-AL1 (NCT01659658)是国际性、随机、对照、开放、多中心3期研究，旨在确定诊断为復发或难治全身性轻链(AL)淀粉样变的参与者中，NINLARO^TM (ixazomib)联合dexamethasone组的血液学应答、2年重要器官（心臟或肾臟）恶化、死亡率改善是否优於医生选择的化疗方案。168例患者随机入组，接受NINLARO联合dexamethasone或医生选择的下列方案之一：dexamethasone联合melphalan、dexamethasone联合cyclophosphamide、dexamethasone联合thalidomide、dexamethasone联合lenalidomide、dexamethasone单药。TOURMALINE-AL1试验的终止宣布於2019年6月。欲瞭解更多资讯，请造访https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659658。

关於AL淀粉样变

原发性AL淀粉样变属浆细胞恶液质一类疾病。AL淀粉样变起源於生成异常免疫球蛋白轻链片段的单株浆细胞。这些错误摺叠的轻链形成无法溶解的原纤维，在全身器官和组织中堆积形成淀粉样沉积物，最终导致器官功能障碍和死亡。最常累及的器官是肾臟、心臟、肝臟、自主神经或周边神经。

目前尚无治疗药物获准用於治疗AL淀粉样变。

关於NINLARO^TM (ixazomib)胶囊

NINLARO^TM (ixazomib)是一种口服蛋白酶体抑制剂，目前正在研究用於多发性骨髓瘤谱系疾病。2015年11月，美国食品药品管理局(FDA)率先核准NINLARO联合lenalidomide和dexamethasone用於治疗先前至少用过一种药物的多发性骨髓瘤患者。NINLARO目前在60多个国家获得核准，包括美国、日本和欧盟，还有10多项核准案目前在审理中。它是第一个进入3期临床试验并获准的口服蛋白酶体抑制剂。

TOURMALINE是ixazomib的全面临床开发专案，包括7项进行中的枢纽性试验，集中研究主要的多发性骨髓瘤患者群体：

• TOURMALINE-MM1研究ixazomib 联合lenalidomide和dexamethasone与安慰剂对照用於復发和/或难治多发性骨髓瘤
• TOURMALINE-MM2研究ixazomib联合lenalidomide和dexamethasone与安慰剂对照用於新诊断的多发性骨髓瘤患者
• TOURMALINE-MM3研究ixazomib与安慰剂对照用於新诊断的多发性骨髓瘤患者在诱导治疗和自体干细胞移植(ASCT)后的维持治疗

• TOURMALINE-MM4研究ixazomib与安慰剂对照用於尚未接受ASCT的新诊断的多发性骨髓瘤患者的维持治疗

除了TOURMALINE研究，大量研究者发起的研究正在全球评估ixazomib与多种治疗药物联合用於各类患者群体。

NINLARO^TM (ixazomib)胶囊：全球重要安全性资讯

特别警示与注意事项
血小板减少：NINLARO用药期间已有报导（NINLARO组vs安慰剂组方案分别为28% vs 14%），血小板计数最低点发生於每28天治疗週期的第14-21天期间，在下一轮週期开始前恢復至基线水準。该药未导致出血事件或血小板输血的增多。NINLARO治疗期间应监测血小板计数，每月至少一次，在最初3个治疗週期中可考虑更频繁的监测。依标準內科指南，可透过调整剂量和血小板输血来处治。

胃肠道毒性：NINLARO和安慰剂治疗方案中均有报导，例如腹泻(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、噁心(26% vs 21%)、呕吐(22% vs 11%)，偶而可能需要使用镇吐药和止泻药，并给予支持性治疗。

周边神经病变：NINLARO用药期间已有报导（NINLARO和安慰剂组分别为28% vs 21%）。最常报告的反应是周边感觉神经病变（NINLARO和安慰剂组分别为19%和14%）。两组中，周边运动神经病变的报告均少见(< 1%)。应监测患者的周边神经病变症状，必要时可调整剂量。

四肢水肿：NINLARO用药期间已有报导（NINLARO和安慰剂组分别为25% vs 18%）。必要时应调查基础病因，并提供支持性治疗。依dexamethasone处方资讯调整其剂量，对於重度症状，可调整NINLARO剂量。

皮肤反应：NINLARO用药期间发生率为19%，安慰剂组为11%。最常见为斑丘疹和斑疹。皮疹的处治可採用支持性治疗、调整剂量或停药。

肝臟毒性：NINLARO用药期间有少量报导，包括药物所致肝损、肝细胞损害、肝脂肪变性、淤胆型肝炎。对於3度或4度症状，应定期监测肝酶和调整剂量。

妊娠：NINLARO可损害胎儿。育龄男女在NINLARO治疗期间及末次给药后90天內应採取避孕措施。育龄女性在服用NINLARO期间应避免妊娠，因该药对胎儿有潜在风险。採用荷尔蒙避孕的女性应额外使用屏障避孕法。

哺乳：NINLARO或其代谢产物是否经人类乳汁排泌，尚属未知。为婴儿授乳可能会发生不良事件，因此应停止授乳。

特殊患者人群
肝功能损害：中度或重度肝功能损害患者可降低NINLARO起始剂量至3毫克。

肾功能损害：需要透析的重度肾功能损害或终末期肾病(ESRD)患者可降低NINLARO起始剂量至3毫克。NINLARO无法经透析清除，因此其给药无需考量透析时间。

药物交互作用
不建议NINLARO与CYP3A强诱导剂合併使用。

不良反应
NINLARO治疗中最常见(≥ 20%)且大於安慰剂的不良反应分别是：腹泻(42% vs 36%)、便秘(34% vs 25%)、血小板减少(28% vs 14%)、周边神经病变(28% vs 21%)、噁心(26% vs 21%)、四肢水肿(25% vs 18%)、呕吐(22% vs 11%)、背痛(21% vs 16%)。报告率≥ 2%的严重不良反应包括血小板减少(2%)和腹泻(2%)。对於每项不良反应，NINLARO方案组≤ 1%的患者停用3种药物中的1种或多种药物。

请参阅欧盟产品特性总结：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
请参阅美国版处方资讯：https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
请参阅加拿大产品专论：http://www.takedacanada.com/ninlaropm

关於武田药品工业株式会社
武田药品工业株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)是一家总部位於日本、以价值为基础的研发导向型生物製药业领袖，致力於将科学转化为高度创新的药品，从而为患者提供更佳的健康和更美好的未来。武田的研发努力专注於肿瘤学、罕见疾病、神经科学和胃肠病学(GI)。我们还对血浆衍生疗法和疫苗进行有针对性的研发投资。我们正致力於开发高度创新的药物，透过推动新治疗方案的尖端，利用我们增强的协作研发引擎和能力，创造强大的、模式多样化的产品线，为改变人们的生活做出贡献。我们的员工致力於改善患者的生活品质，与近80个国家和地区的医疗领域合作伙伴携手合作。

如需详情，请造访https://www.takeda.com。

重要提示

就本文而言，“新闻稿”指本文件、任何口头陈述、任何问答会议，以及武田药品工业株式会社（“武田”）就本新闻稿相关內容进行讨论或散发的任何书面或口头资料。本新闻稿（包括任何口头简报和与此有关的任何问答）并非是也不构成、代表或形成任何出价购买、以及收购、註册、交换、销售或处置任何证券的任何要约、邀请或徵集，或在任何司法管辖区徵集任何投票或核准之一部分。不得凭藉本新闻稿公开发售任何股票。除非根据美国《1933年证券法》及其修订进行登记或由此取得豁免，否则不得在美国配售任何证券。本新闻稿（连同任何可能向收受者提供的进一步资讯）仅用於为收受者提供资讯参考用途（并非用於评估任何投资、收购、处置或任何其他交易）。任何不遵守上述限制的行为可能会违反适用证券法。
武田透过投资直接或间接所持有公司均为独立的实体。在本新闻稿中，有时出於方便的目的，使用“武田”作为武田及其子公司的统称。同样，像“我们”（主语和宾语形式）和“我们的”这类词彙也是子公司的统称或代表公司的员工。这些表述也被用於没有实际意义、不涉及某个特定的公司或某些公司的场合。

前瞻性陈述

本新闻稿及与之相关的所分发的任何资料可能含有与武田未来业务、未来状况和运营业绩有关的前瞻性陈述、看法或意见，包括武田的预估、预测、目标和计画。前瞻性陈述常常包含但不限於“目标”、“计画”、“认为”、“希望”、“继续”、“预计”、“旨在”、“打算”、“确保”、“将”、“可能”、“应”、“会”、“或许”、“预期”、“估计”、“预测”或类似表述或其否定形式。本文中的前瞻性陈述都根据武田在本文发布之日所做出的估计和假设。此类前瞻性声明并非是武田或其管理阶层对未来业绩所做的任何保证，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，包括但不限於：武田全球业务所面临的经济形势，包括日本、美国的总体经济环境；竞争压力和发展情况；适用法律法规的变化；产品开发专案的成功或失败；监管当局的决策或做出决策的时机；利率和汇率的波动；有关已售产品或候选产品安全或功效的索赔或疑问；以及已收购公司合併后整合措施的时机和影响；处置武田非核心营运资产的能力和时机；所有这些都可能会导致武田的实际业绩、表现、成就或财务状况与此类前瞻性陈述所描述或暗指的任何未来业绩、表现、成就或财务状况发生重大偏差。关於以上及可能影响武田结果、业绩、成就或财务状况的其他因素的更多资讯，请参阅武田向美国证券交易委员会最近提交的Form 20-F年报“第3项. 关键资讯—D. 风险因素”和其他报告，具体请查阅武田网站https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/或www.sec.gov。未来业绩、表现、成就或武田财务状况可能与前瞻性陈述明确表达或暗指的內容发生重大偏差。收到这一新闻稿的个人不应过於依赖任何前瞻性陈述。除非法律或证券交易规则要求，武田没有任何义务更新本新闻稿中的任何前瞻性陈述或公司可能发布的任何其他前瞻性陈述。歷史业绩并不能代表未来业绩，而且本新闻稿中的武田业绩并不能指代，也并非是武田未来业绩的预估、预测或推测。

原文版本可在businesswire.com上查阅：https://www.businesswire.com/news/home/20191207005007/en/

免责声明：本公告之原文版本乃官方授权版本。译文仅供方便瞭解之用，烦请参照原文，原文版本乃唯一具法律效力之版本。

联络方式：

日本媒体
Kazumi Kobayashi
kazumi.kobayashi@takeda.com
+81 (0) 3-3278-2095

日本以外媒体
Sara Noonan
sara.noonan@takeda.com
+1-617-551-3683