知临集团宣布其用於治疗由金黄色葡萄球菌所引起的感染的ALS-4小分子抗毒力（非杀菌）候选药物的进一步正面资料，并可望於2020年下半年提交IND

纽约--(美国商业资讯)--致力於开发创新疗法以解决全球未被满足的医疗需求的生物製药公司知临集团（那斯达克股票代码：APM），公布其正进行的ALS-4试验用新药（IND）筹备研究的进一步正面资料，该药物採用一种新创新的抗毒力而非杀菌方法，可用於治疗由金黄色葡萄球菌包括抗甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌（MRSA，“超级细菌”之一）引起的感染。 待完成当前研究后，知临集团计画於2020年下半年提交ALS-4的IND申请，并於北美啟动1期临床试验。

ALS-4是一种抑制金黄色葡萄球菌（包括MRSA）脱氢角鯊烯去饱和酶(dehydrosqualene desaturase)的小分子，该酶对葡萄球菌黄素的生物合成相当重要，而葡萄球菌黄素是一种常见的覆盖於细菌表面的“金色类胡萝卜素”(Staphyloxanthin)。据信，葡萄球菌黄素是细菌抵御吞噬细胞和嗜中性粒细胞所产生活性氧（ROS）攻击的主要防御机制¹。

我们认为，ALS-4透过抑制葡萄球菌黄素的产生，使金黄色葡萄球菌对宿主的免疫防御高度敏感（请参阅下面的体內资料和实验概述）。这种新颖的机制与市场上目前用於治疗金黄色葡萄球菌的所有抗生素的杀菌方法显着不同，后者正遇到越来越多的抗药性问题²。具体而言，人类的MRSA感染通常显示出较高的发病率和死亡率，并可能引起转移性或复杂性感染，如感染性心內膜炎或败血症，其中金黄色葡萄球菌菌血症所带来的反復发作和再住院是十分常见且成本高昂的³。

根据我们在大鼠菌血症存活模型中所做的测试，透过尾静脉将致命剂量（10⁹ CFU）的MRSA（USA300-LAC）引入动物体內。感染后30分鐘以每隻动物10 mg / kg的剂量口服ALS-4，此后每天两次（N = 9）。对照未治疗组给予无菌溶媒溶液（N = 9）。监测7天存活状况。对照未治疗组9只动物有0隻（0%）存活到第4天，相比之下，经ALS-4治疗的9隻动物中有5隻（56%）存活到了第7天，与对照组相比具有统计学的显着差异（p = 0.013）。

另外，我们在非致命性大鼠菌血症感染模型中进行了研究。透过尾静脉用非致命剂量（10⁷ CFU）的MRSA（USA300-LAC）攻击动物。为类比更现实的临床情况，在诱导模型14天后引入治疗，以每天每隻动物10mg / kg的剂量口服两次ALS-4（N = 8）。对照未治疗组给予无菌溶媒溶液（N = 8）。ALS-4治疗7天后，收集肾臟并测量细菌滴度。值得注意的是，ALS-4降低了99.5%的器官细菌负荷，从对照组的63,096±18 CFU / g减少至ALS-4治疗组的316±49 CFU / g，统计学上具有显着意义（p = 0.01）。

最后但同样重要的一点是，ALS-4已成功抑制了11株金黄色葡萄球菌中葡萄球菌黄素的生成。这些菌株包括5种对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）：SH1000，HG003，USA300-JE2，Newman和ATCC29213，其IC50值分别为70.5±6nM，54.4±4nM，37.7±4nM，23.7±1nM和30.02± 5nM；5株抗甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）：USA300，USA300-3，USA300-LAC，ST239III和COL，IC50值分别为30.8±5nM，42.8±6nM，43.6±5nM，16.3±8nM和0.9 ±1nM；1株万古霉素(vancomycin-intermediate)中等敏感的金黄色葡萄球菌（VISA）Mu3，IC50值为2.6±1nM。

根据我们的测试，我们认为ALS-4透过抑制葡萄球菌黄素的产生而增加了包括MRSA在內的金黄色葡萄球菌对氧化损伤的敏感性。过氧化氢杀死试验中，在加入1.5%H2O2后，ALS-4表现出可进一步减少93.5%的细菌CFU，从未经处理组的61,600±6437 CFU / ml减少至ALS-4处理组的4,000±230 CFU / ml，且经确定具有统计学意义（p = 0.003）。

关於长期暴露后ALS-4诱导金黄色葡萄球菌产生抗生素抗性能力的研究，将USA300-LAC在3种不同条件下培养10天。於治疗组，添加1 µM ALS-4；於阳性对照组，从第1天到第4天添加0.12 µg / mL的克林达霉素和16 µg / mL的红霉素，然后撤出克林达霉素；於阴性对照组，加入二甲基亚碸（DMSO）。於第11天，收集细菌，随后培养16小时以测定克林达霉素的MIC。长时间暴露於ALS-4或DMSO不影响克林达霉素的MIC值（0.12 µg / mL）；而长时间暴露於克林达霉素+红霉素则迅速引起抗生素抗药性，MIC从0.12 µg / mL增至大於5 µg / mL。

根据我们的研究，我们认为ALS-4不具有杀菌作用，因此较不可能产生抗药性。对不同金黄色葡萄球菌菌株和其他细菌--包括3株MSSA（ATCC29212，SH1000和HG003），1株MRSA（USA300），1株VISA（ATCC700698 Mu3）以及6株不同的细菌（大肠桿菌，鲍氏不动桿菌，酿酒酵母，枯草桿菌，粪肠球菌和克雷伯氏肺炎菌）-- 进行了生长抑制研究。在所有测试的细菌菌株中，在ALS-4的最高测试浓度（250μM）下均未观察到生长抑制作用。因此，对许多细菌，ALS-4似乎没有直接的抑菌或杀菌活性，因此大幅降低了使抗药性出现的选择压力。

我们还评估了联合使用ALS-4对万古霉素疗效的潜在影响，万古霉素是治疗MRSA感染的主要手段。本研究使用了8种不同的金黄色葡萄球菌菌株（USA300 FPR3757，USA300-3，USA300-LAC，USA300-JE2，Mu3，HG003，ATCC29213和临床分离株ST239III）。我们的资料显示，当ALS-4的浓度低於25μM时，对万古霉素的MIC无影响。因此，我们认为ALS-4不会干扰万古霉素的作用。

此外，与目前治疗金黄色葡萄球菌感染的主要手段（如万古霉素或达托霉素(daptomycin)）相比--通常以静脉注射形式（除了口服形式的万古霉素专治艰难梭菌腹泻和葡萄球菌性小肠结肠炎），口服活性製剂可以扩大针对门诊以及潜在预防市场的市场渗透率。

GLP毒性数据

ALS-4目前正进行IND筹备研究，迄今为止显示出积极的安全特性。正如先前我们於2019年9月9日发布的新闻稿所述，ALS-4在体外Ames测试中未显现出任何诱变性。我们最近获得的体外微核测试结果亦显示ALS-4无遗传毒性，表明该药物的非诱变属性。此外，体外hERG研究的结果预测ALS-4引起心臟QT延长的风险较低。

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¹ mBio 2017 8(5): e01224-17
² Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)
³ Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118

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