不跟風+差異化——專訪君實生物CEO李寧博士

大人不華，君子務實。自2012年成立以來，君實生物就一直保持著低調的作風，直到其成為國内PD-1領域「第一個吃到螃蟹」的本土企業，才逐漸進入大眾的視野。乘著中國藥政改革的東風，身處創新藥發展的大潮，君實生物憑借著自身的研發實力在創新研發的道路上穩健笃行。

站在黃金賽道上，歷經8年多的徵程，君實生物上市了一款PD-1產品，並在資本市場上先後於新三板、港股、科創板上市（現為H+A）。近日，君實生物更是宣佈與Coherus BioSciences在美加合作開發特瑞普利單抗，產品成功實現出海。據君實生物CEO李寧博士表示，特瑞普利單抗有望成為在海外市場最早實現商業化的國產抗PD-1單抗藥物。新康界也有幸線上專訪了這位出身於醫學世家的藥企經理人，在此同各位分享。

 中和抗體JS016：應急使用+戰略儲備，海内外同步推進

JS016（etesevimab，LY-CoV016）是君實生物手握的一款中國首個、全球第二個進入臨床試驗階段的針對新冠肺炎的中和抗體藥物，由君實生物與中科院微生物所聯合開發。2020年5月，君實生物就JS016與禮來展開了全球合作，其中，君實生物持有該藥在大中華地區的所有權利，禮來則負責其在大中華地區以外的臨床開發、生產和商業化。

近日，該藥的研發也有了相關進展。在海外研發方面，JS016與bamlanivimab雙抗體療法已於2月0日獲得美國FDA批準的緊急使用授權，此前該療法還在意大利獲得授權。禮來還宣佈BLAZE-1研究的III期臨床試驗達到主要研究終點，JS016與bamlanivimab雙抗體療法可使COVID-19住院和死亡風險降低70%，相關研究結果也發表在了《美國醫學會雜志》（JAMA）上。

「目前，雙抗體療法已在美國和意大利獲得授權投入使用，三期臨床研究正在進行當中，大概第二季度禮來方面就會提交該療法在美國的BLA上市申請。」李寧博士介紹道。

至於該藥在海外的市場收益情況，李寧博士則表示，JS016（單用或組合）目前已經達到了兩個里程碑，據之前與禮來達成的協議，禮來製藥將在相關藥物實現規定的里程碑事件後，向君實生物支付最高2.45億美元的里程碑款，外加該產品銷售淨額兩位數百分比的銷售分成。

在國内研發方面，李寧博士介紹道，JS016的一期臨床研究目前已經結束，相關研發結果會在近期發表。而二期臨床是國際多中心研究，正在俄羅斯、烏克蘭、新加坡、菲律賓、中國内地、中國香港等地緊鑼密鼓地招募入組患者。但研究進度與疫情情況直接相關，涉及入組速度和特定患者人群。若是研究條件允許，君實生物希望能夠在今年下半年遞交該藥在中國的上市申請。

此外，從國家戰略儲備角度來說，君實生物也一直都在積極地準備當中；從供給臨床研究樣品生產來看，君實生物的臨港生產基地還是在滿負荷生產。可見，不管疫情如何變化，君實生物都將以最積極有效的方式去進行相關藥物研究和產業化工作。

PD-1藥物：拓益®只是一個開始，未來還有更多產品等待打磨

談到君實生物，PD-1藥物特瑞普利單抗（拓益®）可能是其最受外界關注的明星產品。但對於君實生物自身而言，PD-1只是故事的開始。放眼未來，君實生物希望能打磨出更多如拓益®這樣的好產品。

「拓益®已經實現上市銷售，並且進入了醫保，剩下的問題是如何把這個產品的商業化最大化。但畢竟它只是我們29個品種之一，後續公司還需要快速完成其他二十幾款產品的研發和臨床研究，然後陸續實現產品商業化。」李寧博士回答道。

據了解，君實生物通過源頭創新與合作引進，已構建了近30種候選藥物組成的豐富管線，包含單抗、雙抗、抗體藥物偶聯物（ADC）、小分子藥物等多種類型，覆蓋腫瘤、代謝類疾病、自身免疫疾病、神經系統疾病、感染性疾病等治療領域，處於已上市銷售到早期探索發現的不同研發階段。

李寧博士補充，「希望下面的二十幾款產品都能和我們的第一款產品一樣，在質量、安全性、有效性等方面達到較好的效果，從而能夠迅速進入並佔領市場。」

創新藥行業：有「泡沫」不是壞事

當前，業内有一種聲音表示出對創新藥行業「過熱」，存在大量泡沫的擔憂。對此，李寧博士有不同的見解：「其實對一個行業的發展來說，有一定的泡沫不是壞事，這代表這個行業有足夠的資本在關注，可以獲得持續的前進動力。」

李寧博士繼續補充：「以往，大家對醫藥行業的關注度遠不如現在高，而去年的疫情讓大家認識到藥物研發的必要性和重要性，這也對創新藥企業或者創新藥本身的發展起到了一定促進作用。當人們對某個行業的前景抱有相當高的期待，投資的熱情也會高漲，用傳統的觀念看即產生了所謂的「泡沫」。而驗證泡沫是否存在的標準，則是期待能否實現。等到五年甚至十年後再回頭看，可能會發現這個行業不僅不存在泡沫，而且還被低估了。」

資本是一家創新藥企業發展必不可少的三個要素之一（另外兩個要素是人才和好藥），其對企業發展的重要性不言而喻：創新藥企在發展的過程中，從產品立項到研發推進再到進入市場，資本的身影貫穿始終。做創新沒有資本投入，那是一件不可想象的事情。

「近幾年國内的生物醫藥行業發展如此迅速，實際也是資本賦能的結果。所以，我覺得只要資本市場對生物醫藥行業的關注度和賦能動力是持續存在的，那麽這個行業就會持續地發展下去，泡沫會越來越小。」李寧博士說。

國際化：中國藥企邁向國際化的4個先決條件

對於創新型生物製藥企業而言，發展目標絕不能僅局限於中國市場。李寧博士說道：「新興的創新藥企業注重創新，特别是以全球first-in-class、best-in-class為突破點的創新。在現在這種‘百舸爭流，千帆競發’的競爭環境中，企業一定要有和别人不一樣的東西，即所謂的真正的新產品，能夠去佔領國内及國際市場，因為其生存的空間實際是以國際化為主的。」

實際上，現在不管是如君實、百濟、信達這種新興的創新藥企業，還是傳統的藥企，大家都有一個共同的認知——沒有創新就沒有未來。將兩者相比較，傳統企業最大的優勢是擁有厚實的家底和紮實的研發和商業化基礎；而創新藥企則更專注於創新研發方面，形成全產業鏈運營的時間不長。正是由於兩者的發展基礎不同，因此在國際化方面的發展策略也不一樣。

從國内醫藥企業的行動可以看出，多數傳統的醫藥企業雖認識到創新的重要性，且在佈局創新藥，但以國内市場為主；而新興的創新藥企可能因為來自傳統藥企的壓力，且自身機制靈活，所以不僅立足國内市場，更要在國際化道路上走得更快、更迫切一些。

那中國藥企應該如何朝著國際化的道路進發呢？李寧博士分享了藥企走向國際化的四個先決條件，第一，要有真正的創新產品，即有國際化可能性、可行性的產品，從產品的質量到創新性等方面都要能走得出去；第二，要有能夠國際化的團隊；第三，在前面兩點的基礎上，更重要的是發現合適的國際化夥伴，由於法規、文化、對市場的熟悉程度等方面的限制因素，因此不管是國内的大企業還是小企業，在走出去時都可能出現「水土不服」的現象，這時就一定要找一個合適的國際化合作夥伴，不管這個夥伴是大是小，重要的是合適；第四，目標市場明確，國際化的市場對象是誰，是歐美市場還是日本市場或是其他國家和地區，企業只有市場目標明確才能制定準確的市場策略。

商業化：產品療效為王，政策舉足輕重

自2015年藥政改革以來，我國創新藥行業呈現出百花齊放的態勢，行業逐漸迎來發展大潮。特别是進入2019年以後，我國一批本土創新藥企在闖過「新藥研發」這一道關卡之後，紛紛迎來了另一道難關——創新藥的商業化問題。

「我覺得商業化這件事情對任何創新藥企業來說都是一個比較大的挑戰。」李寧博士對此表示，不同於在市場上摸爬滾打了幾十年，擁有很多經驗，且適應了整個中國市場競爭的傳統藥企，新興的創新藥企在這方面完全是「一張白紙」。

對此，李寧博士認為，下面兩點是企業能否實現「好的產品商業化」的前提條件：

第一，產品是否具有優勢或特色，特别是療效方面。所謂「酒香不怕巷子深」，藥品特别是抗腫瘤藥療效為王，在產品具有很好的療效兼顧安全性的基礎上，商業化就是平衡高質量產品的優價和患者可及性的過程。把產品的療效做到極致，從市場開拓的角度看，後續的兩個操作會相對容易很多。

第二，規範成熟的國家政策。與商業化團隊的組建相比，政策對創新藥企業發展的影響可能更大，毫不誇張地說，政策起著舉足輕重的作用。以國家藥品集採及醫保政策的制定為例，相對規範的創新藥採集採購、醫保進入或醫院準入機制，能夠讓產品商業化變得更簡單，節省不少人力資源，創新藥企能夠把更多精力投入到科學推廣，讓醫生和患者充分了解新藥的特性、使用方法、安全性和有效性。畢竟，對創新藥企業來說，研發能力才是其獨特的優勢及立身之本。

以君實生物的商業化為例，李寧博士表示，「我們也在不斷地摸索最合適的商業化模式，比如2019年和2020年醫保談判的不同結果，實際上都是公司綜合考量的結果，還有商業化團隊的規模是否會隨著產品進入醫保，以及相關國家政策的調整而發生變化......這些都是我們在不斷思考與摸索的。」

臨床研究：不跟風+差異化，有所為有所不為

如今，抗體藥、基因編輯、細胞治療新技術等層出不窮，在這種情況下，企業如何才能保持持續的創新能力，讓自己研發的產品脫穎而出，是每個創新藥企業都在思考的問題。

對此，李寧博士表示，新技術的出現或應用，實際上一直是生物醫藥行業所探索追尋的。不過，其也指出，新的技術通路只是做出新產品的方式，而新產品能否達到更好的治愈病人的目的，則要拿到臨床上面去驗證。比如，雙抗和兩個單抗的安全有效性需要經過臨床研究才知道孰優孰劣。不過不可否認的是，能使用的技術通路越多，成功的幾率也會增加。

當被問及如何判斷一個項目是否值得投入時，李寧博士耐心解釋道，判斷的過程是複雜的，不過基本原則其實大家都知道。首先，產品的整個機理是否符合生物學的基本原則，比如單藥本身若沒什麽效果，則聯合用藥成功的可能性會大大降低；產品的靶點也許是非常正確的，但由於人的機體生物學機制非常複雜，所以在體外成功不一定到體内也能成功，在動物身上成功了不一定在人體中也能成功......時刻牢記這些基本點，對於靶點的選取、項目的推進會有很大的幫助。

君實生物針對這些技術通路有一套自己的藥物研發篩選的基本原則。「除了剛剛提到的基本點，我們還主要強調兩點：第一要做到不跟風，第二要有差異化，即有所為有所不為。」李寧博士繼續補充道，「有些東西聽起來很fancy，但卻不一定能從技術、機理上完全說通。不過，這並不是說我們就不去探索它了，可以繼續探尋跟蹤，但沒必要盲目跟風。總之，在立項的過程中，我們要清醒地逐條分析新技術或新產品是否符合上述基本原則。」

近年來，本土企業臨床研究的水平正在逐年進步。李寧博士認為，儘管做臨床研究是一個經驗積累的過程，但熟能生巧，加之我國也是ICH成員，和其他發達國家採用同一套標準，因此，我們與那些做了上百年臨床研究的歐美發達國家企業在臨床研究上有差距，但差距並非想象的那麽大，還在不斷縮小。

「但是目前更大的問題在於同質化的競爭。」李寧博士提醒，研究資源的浪費和重複建設使得一些臨床研究的實施受到一定阻礙，甚至導致臨床研究的質量下降。

後記

君實生物的多位創始人曾表示，滿足於抄襲，永遠無法成為一個偉大的企業，始終堅持創新，才是君實生物的企業基因。正是一直持有這種「源頭創新」的理念，君實生物才跑出「創新加速度」。有所為，有所不為，希望君實生物繼續為中國和全球的患者帶來更多福音。

來源：新康界微信公眾號