瑞科生物：中國疫苗企業創新範本

九價HPV疫苗有望成為首個上市的國產品種；新冠疫苗中和抗體滴度世界領先；可全部自主商業化生產FDA批准的5種新型佐劑；獲得清池資本、淡馬錫、紅杉中國、君聯資本、LYFE Capital等知名投資機構加持……

成立近十年，這是瑞科生物為自己獻上的一份成績單，也是創新型疫苗企業以技術顛覆格局的一個絕佳範本。

“疫苗行業如今的發展時機，可謂二百年難遇。中國企業已經具備了參與國際競爭的條件，未來十年一定會有公司成為國際疫苗行業的領軍者。如果我們沒能成為這樣的企業，那只能說明我們自己沒有做好，不是時代沒有給我們機會。”瑞科生物董事長劉勇博士表示。

1、「世界需要好疫苗，我們一定能夠做點什麼」

2011年，劉勇站在了人生的十字路口上。

在此之前，他的身份是中國疾病預防控制中心（CDC）的教授，也是CDC愛滋病DNA疫苗開發的負責人，還曾在美國NIH疫苗研究中心進行愛滋病和禽流感疫苗的專項研究。

如果一直在體制內，劉勇會是一位有前途的科學家，且生活得舒適、安逸。

可也是在做訪問學者期間，他目睹了中國疫苗行業與海外的巨大差距。

彼時，發達國家已經進入新佐劑和蛋白工程技術引領的創新型疫苗時代，13價肺炎球菌結合疫苗和宮頸癌疫苗這樣的“重磅炸彈”品種已經獲批上市，全球疫苗行業正跨入一個百年未有的黃金時代。

反觀國內，疫苗行業的黎明仍然靜悄悄。

時代的召喚，一種強烈的想要為這個行業做點什麼的衝動，最終驅使劉勇走出“象牙塔”，從此成為一名創業者。

今天的瑞科擁有新佐劑、蛋白工程與免疫評價三大核心技術平台，擁有HPV疫苗、重組新冠肺炎疫苗、帶狀皰疹疫苗等11款高價值創新疫苗在研品種。但很少有人知道，這家成立近十年的公司也曾歷經行業的潮起潮落，才有幸成為存留在沙灘上的明珠。

做藥難，做疫苗更難。疫苗的研發難度、超長的研發週期和巨大的資金投入，形成了這個行業的超高壁壘，即使在國外，也只有少數國際巨頭深耕這個領域。

2017年以前，中國資本市場對疫苗行業關注甚少。作為一名在創新型疫苗國際前沿從事研發工作的科學家，研發之苦，在劉勇眼中並算不得苦，可作為創業者，每天睜開眼所要面對的資金之困，卻是實打實的。

「創業十年，瑞科差不多有8年時間是處在現金流極度緊張的一種狀態。瑞科能活下來是個奇跡，首先感謝我的團隊。他們都是這個領域的頂尖人才，原本可以不受這些磨難，卻因為同樣的使命感，堅定地陪著我走到今天。很多員工和股東自己並不富裕，但在公司最困難的時候從家裏借錢幫公司度過難關。我每次回想都感激不已。」劉勇說。

在團隊始終如一的陪伴和堅守中，瑞科生物幾次穿越行業低谷和資本寒冬，奇跡般起死回生，終於憑藉自主創新的研發實力，迎來中國疫苗產業的黃金發展期。

如今，公司已建立了由11款候選疫苗組成的強大創新型疫苗組合，覆蓋了全球負擔最重的5種疾病，以及最暢銷的3種疫苗產品所覆蓋的疾病領域。其中的重組HPV九價疫苗REC603，已處於III期臨床試驗階段，有望成為中國首款國產HPV九價疫苗。

「10年創業的沉澱，讓瑞科有了積累。未來十年，將是新技術，特別是新佐劑、mRNA等技術重塑疫苗行業的黃金期。世界需要好疫苗，我希望瑞科可以一直站在潮頭，盡己所能地做點事情，不辜負這個時代。」劉勇說。

2、HPV疫苗家族

成為創新型疫苗的領軍企業，是瑞科生物的願景。

然而甚麼是創新型疫苗？

「傳統疫苗的概念，是預防感染。而創新型疫苗，則是依託新的技術，將適應症延伸至治療領域。不同於主要依靠經驗的傳統疫苗，創新型疫苗是在免疫學的指導之下，通過優化設計，開發之前沒有的疫苗品種，並對傳統疫苗進行疊代。新技術的集中出現和應用，會加快產品的更新換代，行業格局也會因此加快改變。」劉勇解釋稱。

有數據顯示，2016年創新型疫苗的在中國疫苗市場佔比約為三分之一，隨著市場份額的快速提升，預計2030年將提升至86.6%。這也意味著，未來的疫苗行業將成為創新型疫苗的天下。

而在瑞科多年來潛心打造的創新型疫苗家族中，最耀眼的莫過於HPV疫苗家族——公司在研的11條管線中，有5條為HPV疫苗，幾乎佔據了半壁江山。

2020年世衛組織發佈《加速消除宮頸癌全球戰略》，建議截至2030年90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗接種。截至2020年末，已有110個國家將HPV疫苗納入其常規國家免疫計劃，並另有10個國家計劃在2021年底之前引入。美國、英國、澳大利亞等國家，甚至已批准HPV疫苗用於男性。

中國國家衛生健康委婦幼司2020年底表示，中國將全力支援加速消除宮頸癌戰略的實施，預期HPV疫苗將於不久的未來納入中國擴大免疫規劃。而在成都、濟南、廣東、無錫、寧波等地，均已出台15歲以下適齡女性免疫接種試點項目。

強大的需求之下，HPV疫苗始終處於缺貨狀態，且其市場呈現高度結構化的狀態。其中9價疫苗保護率最高因而更具市場前景，但因產能問題，導致了供給的嚴重不足。

針對全球HPV疫苗當前的研發和供需整體情況，瑞科在HPV疫苗上打出的是「組合牌」，全面涵蓋了二價、四價和九價疫苗。而劉勇也用三個字概括了這一組合的特徵，那便是：快、高、全。

快，是指瑞科的九價HPV疫苗的研發進度處於國產第一陣營，有望率先上市。

高，是指這款九價HPV疫苗的性能不遜於進口，且瑞科的新佐劑4價疫苗和新佐劑9價疫苗產品，劍指發達國家的高端市場。

全，則是指HPV疫苗的產品家族覆蓋了高端和低端市場，兩者在相互配合中可以形成整體優勢。

「面向高度差異化的全球市場，瑞科並不是依靠某個單一的產品去競爭，這個家族是一系列產品的組合，這種力量是不一樣的，也是瑞科最大的優勢之一。」劉勇說。

3、效力最強的新冠疫苗

除了HPV疫苗，瑞科的產品管線中最引人注目的，莫過於其重組蛋白新冠肺炎疫苗ReCOV。

今年6月，它已在紐西蘭啟動I期臨床試驗，也是我國自主研發的新冠疫苗首次在發達國家開展臨床試驗。

11月12日，瑞科生物發佈了該臨床試驗的階段性數據。數據表明，ReCOV具有優異的免疫原性和安全性，首次接種20μg後即可使100%的成年人受試者中和抗體呈陽性，其滴度在第2劑接種後14天時達高峰，所誘導的中和抗體滴度高達1643.2IU/ml，這一數字為目前全球新冠疫苗中最高，甚至高於Moderna和BioNTech的mRNA疫苗——兩家公司的疫苗中和抗體滴度分別為1404 IU/ml與929 IU/ml。

良好的數據也給予監管機構和瑞科信心。近日，江蘇省藥品監督管理局已向瑞科生物頒發用於新冠疫苗的《藥品生產許可證》，這意味著瑞科生物已具備ReCOV疫苗的生產條件，向成為一家疫苗研、產、銷全產業鏈企業的目標又邁出了關鍵的一步。

在國內，首部《疫苗管理法》頒佈以後，疫苗行業一直受到全方位的嚴格監管，此次瑞科生物取得新冠疫苗的《藥品生產許可證》，無疑是監管層對其產研能力的最大認可。

而眾所周知，整個疫苗產業鏈，從實驗室到臨床到量產再到市場要經歷三個巨大的跨越。國外新冠疫苗生產企業曾因生產和運輸受限，導致疫苗收入大幅低於市場預期。

瑞科則為此做足了準備。劉勇透露，公司目前已在江蘇泰州建立了新冠疫苗及佐劑生產基地，該基地是按照國際現行版GMP標準進行建設，總建築面積超過17,000平方米，已形成年產新冠疫苗1億劑以上的產能，並可快速擴產至年產3億劑規模。

雖然ReCOV的效果令人驚豔，但談起它的立項，劉勇坦言這曾是一個艱難的決定。

「ReCOV屬於第二代新冠疫苗，時間上我們啟動的比較晚。而且這個項目的資源投入強度遠遠超過之前的其他項目，對公司的技術平台、研發管理和產業化能力都構成巨大的考驗。一旦研發失敗，對於一個創業公司，是否能承受得起？」

這樣的壓力曾讓劉勇夜不能寐。但也是在決定性的時刻，瑞科的團隊和股東們再次給予了他支持。「如果我害怕失敗，那我當初為什麼要出發？又為什麼要創立瑞科？關鍵是，我相信世界需要一款在安全性、有效性和可及性各方面都出色的新冠疫苗，我更相信我們的技術實力和研發團隊。就是憑藉一種信念吧，支撐著我們一路如履薄冰，又異常堅定地走過來。」劉勇說。

ReCOV研發至今，瑞科並沒有拿過政府或者國際組織的一分錢，始終是用企業自己的資金在投入。「我認為這是一件我們應該做，也能夠做的事。現在回頭看，一切付出和辛苦都是值得的。」劉勇表示。

4、新佐劑高峰的攀登

ReCOV是一個在出生時，就被定義為「下一代」的新冠疫苗。

在第一代新冠疫苗競爭的硝煙尚未散去時，我們該如何理解「下一代」的涵義？

劉勇表示，ReCOV在立項時就已考慮到了它的產品性能、應用場景、未來的競爭格局以及相應的策略。「下一代」的定位，是希望提供一種綜合性能最優的解決方案。這次I期臨床階段性結果證明，其免疫原性已達到了全球領先的水準，且安全性與耐受性良好，當時的立項目標已經實現。

「除此之外，它還有幾個比較突出的優勢。一是可及性，ReCOV在25度的室溫條件下可以保存六個月，即便是對最不發達的國家和地區也可以送達。二是產能優勢，我們自己的產能目前已經有1億劑以上，正在擴展到3億劑，通過與CDMO的合作，我們可以在短時間內實現覆蓋全球的規模。三是成本優勢，瑞科是完全自主的知識產權，完全自主的供應鏈，可以將生產成本控制在全球範圍內都極具競爭力的水平。」劉勇說。

ReCOV獲得的中和抗體滴度之所以能取得世界領先，很大一部分功勞，要歸於它所利用的一款由瑞科自主研發、對標AS03的新型佐劑BFA03。正是搭載了這一佐劑，使ReCOV對包括Delta等在內的主流變異毒株，也具有良好的廣泛交叉中和保護作用。

除了ReCOV，瑞科還應用新佐劑實現了現有疫苗品種的升級換代——

如新佐劑的4價和9價HPV疫苗，就有望比目前市售的進口產品少打一針；其下一代重組帶狀皰疹疫苗，也有望減少QS21引起的高熱副反應。

事實上，新型佐劑開發、蛋白工程和免疫評價，是瑞科擁有的三個先進的技術平台。也正是依託於這些平台，瑞科的創新型疫苗家族才得以不斷豐富，並實現了候選疫苗領先技術性能。

佐劑是疫苗免疫調節的核心。業內普遍認為，新型佐劑的使用將給疫苗工業帶來一場革命。而劉勇談及佐劑的重要性時也用了一個形象的比喻：「佐劑對於疫苗，就如晶片對手機一樣重要。」

雖然如此重要，可中國的人用疫苗發展數十年，也只上市了一種佐劑，就是鋁佐劑。而目前，FDA則已批准了包括MF59、AS04、AS03、AS01和CpG1018在內的5種人用疫苗新型佐劑。這5款中有3款來自GSK，另外兩款分別來自諾華和Dynavax。

目前，絕大多數疫苗公司不具備新型佐劑商業化生產能力，亦無法外包給CDMO公司，只能與GSK等企業合作來獲得佐劑。但這可能直接影響疫苗的供應及生產成本控制，尤其目前新冠疫苗以上億劑為單位的市場需求，給佐劑的外部供應提出了更大的挑戰。佐劑開發正日益成為中國疫苗行業重要的「卡脖子」技術。

值得一提的是，瑞科生物是目前全球少數幾家能夠自主開發對標FDA已批准的人用新型佐劑的公司之一。這一點在國內可謂獨樹一幟，也是其在資本市場備受青睞的原因之一。

瑞科對佐劑技術的「攻堅歷史」最早可追溯到創業之初。

公司通過HPV系列疫苗的研發，自主研製了配套的鋁鹽佐劑。2016年，在重組帶狀皰疹疫苗立項時，瑞科開始著手開發對標AS01的佐劑系統。2020年，為了給新冠疫苗配套最佳佐劑，瑞科決定對全部新型佐劑進行一個系統的比較，迅速補齊了自己的新型佐劑系列。

劉勇坦言，新型佐劑研發具有很高的技術壁壘，對跨學科團隊協作有非常高的要求。以AS01佐劑為例，其成分和工藝高度複雜，關鍵原材料又必須要自主開發，無法商業化獲得，瑞科自己亦經歷5年才走通這條路徑。

「這攀登AS01佐劑技術高峰的第一步，瑞科力求走得穩健且高效，為其他新型佐劑的研發工作奠定堅實基礎，實現新型佐劑加速開發和商業化規模生產橋樑架設。」劉勇說。

回首瑞科的十年創業之路，雖然過程坎坷，但產品研發成功率非常高。其產品立項背後，凝結著團隊怎樣的思考？

劉勇介紹，瑞科研發始終堅持以終為始。

目前公司的立項有四大標準：一是機會，瑞科從不做小品種；二是審慎，對於技術風險和監管風險等在立項時就會有預判；三是技術的先進性，一定要能對已上市品種形成臨床顯著優勢；四是知識產權，瑞科尊重別人的知識產權，但也會最大限度地保護自己的創新成果。

「這些標準是比較高的，但回頭看，我們所有的品種都是按照這樣的原則和標準立項的。這些標準同時反映了我們產品和企業的定位，且與瑞科的使命一致，那就是創制一流疫苗，守護人類健康。」劉勇說。

文章來源：瑞科生物、E藥經理人