瑞科生物：中国疫苗企业创新范本

九价HPV疫苗有望成为首个上市的国产品种；新冠疫苗中和抗体滴度世界领先；可全部自主商业化生产FDA批准的5种新型佐剂；获得清池资本、淡马锡、红杉中国、君联资本、LYFE Capital等知名投资机构加持……

成立近十年，这是瑞科生物为自己献上的一份成绩单，也是创新型疫苗企业以技术顛覆格局的一个绝佳范本。

“疫苗行业如今的发展时机，可谓二百年难遇。中国企业已经具备了参与国际竞争的条件，未来十年一定会有公司成为国际疫苗行业的领军者。如果我们没能成为这样的企业，那只能说明我们自己没有做好，不是时代没有给我们机会。”瑞科生物董事长刘勇博士表示。

1、“世界需要好疫苗，我们一定能够做点什么”

2011年，刘勇站在了人生的十字路口上。

在此之前，他的身份是中国疾病预防控制中心（CDC）的教授，也是CDC爱滋病DNA疫苗开发的负责人，还曾在美国NIH疫苗研究中心进行爱滋病和禽流感疫苗的专项研究。

如果一直在体制內，刘勇会是一位有前途的科学家，且生活得舒适、安逸。

可也是在做访问学者期间，他目睹了中国疫苗行业与海外的巨大差距。

彼时，发达国家已经进入新佐剂和蛋白工程技术引领的创新型疫苗时代，13价肺炎球菌结合疫苗和宫颈癌疫苗这样的“重磅炸弹”品种已经获批上市，全球疫苗行业正跨入一个百年未有的黄金时代。

反观国內，疫苗行业的黎明仍然静悄悄。

时代的召唤，一种强烈的想要为这个行业做点什么的冲动，最终驱使刘勇走出“象牙塔”，从此成为一名创业者。

今天的瑞科拥有新佐剂、蛋白工程与免疫评价三大核心技术平台，拥有HPV疫苗、重组新冠肺炎疫苗、带状皰疹疫苗等11款高价值创新疫苗在研品种。但很少有人知道，这家成立近十年的公司也曾历经行业的潮起潮落，才有幸成为存留在沙滩上的明珠。

做药难，做疫苗更难。疫苗的研发难度、超长的研发週期和巨大的资金投入，形成了这个行业的超高壁垒，即使在国外，也只有少数国际巨头深耕这个领域。

2017年以前，中国资本市场对疫苗行业关注甚少。作为一名在创新型疫苗国际前沿从事研发工作的科学家，研发之苦，在刘勇眼中并算不得苦，可作为创业者，每天睁开眼所要面对的资金之困，却是实打实的。

“创业十年，瑞科差不多有8年时间是处在现金流极度紧张的一种状态。瑞科能活下来是个奇跡，首先感谢我的团队。他们都是这个领域的顶尖人才，原本可以不受这些磨难，却因为同样的使命感，坚定地陪着我走到今天。很多员工和股东自己并不富裕，但在公司最困难的时候从家裏借钱帮公司度过难关。我每次回想都感激不已。”刘勇说。

在团队始终如一的陪伴和坚守中，瑞科生物几次穿越行业低谷和资本寒冬，奇跡般起死回生，终于凭藉自主创新的研发实力，迎来中国疫苗产业的黄金发展期。

如今，公司已建立了由11款候选疫苗组成的强大创新型疫苗组合，覆盖了全球负担最重的5种疾病，以及最畅销的3种疫苗产品所覆盖的疾病领域。其中的重组HPV九价疫苗REC603，已处于III期临床试验阶段，有望成为中国首款国产HPV九价疫苗。

“10年创业的沉淀，让瑞科有了积累。未来十年，将是新技术，特別是新佐剂、mRNA等技术重塑疫苗行业的黄金期。世界需要好疫苗，我希望瑞科可以一直站在潮头，尽己所能地做点事情，不辜负这个时代。”刘勇说。

2、HPV疫苗家族

成为创新型疫苗的领军企业，是瑞科生物的愿景。

然而甚么是创新型疫苗？

“传统疫苗的概念，是预防感染。而创新型疫苗，则是依托新的技术，将适应症延伸至治疗领域。不同于主要依靠经验的传统疫苗，创新型疫苗是在免疫学的指导之下，通过优化设计，开发之前没有的疫苗品种，并对传统疫苗进行叠代。新技术的集中出现和应用，会加快产品的更新换代，行业格局也会因此加快改变。”刘勇解释称。

有数据显示，2016年创新型疫苗的在中国疫苗市场占比约为三分之一，随着市场份额的快速提升，预计2030年将提升至86.6%。这也意味着，未来的疫苗行业将成为创新型疫苗的天下。

而在瑞科多年来潜心打造的创新型疫苗家族中，最耀眼的莫过于HPV疫苗家族——公司在研的11条管线中，有5条为HPV疫苗，几乎占据了半壁江山。

2020年世卫组织发布《加速消除宫颈癌全球战略》，建议截至2030年90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种。截至2020年末，已有110个国家将HPV疫苗纳入其常规国家免疫计划，并另有10个国家计划在2021年底之前引入。美国、英国、澳大利亚等国家，甚至已批准HPV疫苗用于男性。

中国国家卫生健康委妇幼司2020年底表示，中国将全力支援加速消除宫颈癌战略的实施，预期HPV疫苗将于不久的未来纳入中国扩大免疫规划。而在成都、济南、广东、无锡、宁波等地，均已出台15岁以下适龄女性免疫接种试点项目。

强大的需求之下，HPV疫苗始终处于缺货状态，且其市场呈现高度结构化的状态。其中9价疫苗保护率最高因而更具市场前景，但因产能问题，导致了供给的严重不足。

针对全球HPV疫苗当前的研发和供需整体情况，瑞科在HPV疫苗上打出的是“组合牌”，全面涵盖了二价、四价和九价疫苗。而刘勇也用三个字概括了这一组合的特征，那便是：快、高、全。

快，是指瑞科的九价HPV疫苗的研发进度处于国产第一阵营，有望率先上市。

高，是指这款九价HPV疫苗的性能不逊于进口，且瑞科的新佐剂4价疫苗和新佐剂9价疫苗产品，剑指发达国家的高端市场。

全，则是指HPV疫苗的产品家族覆盖了高端和低端市场，两者在相互配合中可以形成整体优势。

“面向高度差异化的全球市场，瑞科并不是依靠某个单一的产品去竞争，这个家族是一系列产品的组合，这种力量是不一样的，也是瑞科最大的优势之一。”刘勇说。

3、效力最强的新冠疫苗

除了HPV疫苗，瑞科的产品管线中最引人注目的，莫过于其重组蛋白新冠肺炎疫苗ReCOV。

今年6月，它已在纽西兰啟动I期临床试验，也是我国自主研发的新冠疫苗首次在发达国家开展临床试验。

11月12日，瑞科生物发布了该临床试验的阶段性数据。数据表明，ReCOV具有优异的免疫原性和安全性，首次接种20μg后即可使100%的成年人受试者中和抗体呈阳性，其滴度在第2剂接种后14天时达高峰，所诱导的中和抗体滴度高达1643.2IU/ml，这一数字为目前全球新冠疫苗中最高，甚至高于Moderna和BioNTech的mRNA疫苗——两家公司的疫苗中和抗体滴度分別为1404 IU/ml与929 IU/ml。

良好的数据也给予监管机构和瑞科信心。近日，江苏省药品监督管理局已向瑞科生物颁发用于新冠疫苗的《药品生产许可证》，这意味着瑞科生物已具备ReCOV疫苗的生产条件，向成为一家疫苗研、产、销全产业链企业的目标又迈出了关键的一步。

在国內，首部《疫苗管理法》颁布以后，疫苗行业一直受到全方位的严格监管，此次瑞科生物取得新冠疫苗的《药品生产许可证》，无疑是监管层对其产研能力的最大认可。

而众所周知，整个疫苗产业链，从实验室到临床到量产再到市场要经历三个巨大的跨越。国外新冠疫苗生产企业曾因生产和运输受限，导致疫苗收入大幅低于市场预期。

瑞科则为此做足了准备。刘勇透露，公司目前已在江苏泰州建立了新冠疫苗及佐剂生产基地，该基地是按照国际现行版GMP标准进行建设，总建筑面积超过17,000平方米，已形成年产新冠疫苗1亿剂以上的产能，并可快速扩产至年产3亿剂规模。

虽然ReCOV的效果令人惊艳，但谈起它的立项，刘勇坦言这曾是一个艰难的决定。

“ReCOV属于第二代新冠疫苗，时间上我们啟动的比较晚。而且这个项目的资源投入强度远远超过之前的其他项目，对公司的技术平台、研发管理和产业化能力都构成巨大的考验。一旦研发失败，对于一个创业公司，是否能承受得起？”

这样的压力曾让刘勇夜不能寐。但也是在决定性的时刻，瑞科的团队和股东们再次给予了他支持。“如果我害怕失败，那我当初为什么要出发？又为什么要创立瑞科？关键是，我相信世界需要一款在安全性、有效性和可及性各方面都出色的新冠疫苗，我更相信我们的技术实力和研发团队。就是凭藉一种信念吧，支撑着我们一路如履薄冰，又异常坚定地走过来。”刘勇说。

ReCOV研发至今，瑞科并没有拿过政府或者国际组织的一分钱，始终是用企业自己的资金在投入。“我认为这是一件我们应该做，也能够做的事。现在回头看，一切付出和辛苦都是值得的。”刘勇表示。

4、新佐剂高峰的攀登

ReCOV是一个在出生时，就被定义为“下一代”的新冠疫苗。

在第一代新冠疫苗竞争的硝烟尚未散去时，我们该如何理解“下一代”的涵义？

刘勇表示，ReCOV在立项时就已考虑到了它的产品性能、应用场景、未来的竞争格局以及相应的策略。“下一代”的定位，是希望提供一种综合性能最优的解决方案。这次I期临床阶段性结果证明，其免疫原性已达到了全球领先的水准，且安全性与耐受性良好，当时的立项目标已经实现。

“除此之外，它还有几个比较突出的优势。一是可及性，ReCOV在25度的室温条件下可以保存六个月，即便是对最不发达的国家和地区也可以送达。二是产能优势，我们自己的产能目前已经有1亿剂以上，正在扩展到3亿剂，通过与CDMO的合作，我们可以在短时间內实现覆盖全球的规模。三是成本优势，瑞科是完全自主的知识产权，完全自主的供应链，可以将生产成本控制在全球范围內都极具竞争力的水平。”刘勇说。

ReCOV获得的中和抗体滴度之所以能取得世界领先，很大一部分功劳，要归于它所利用的一款由瑞科自主研发、对标AS03的新型佐剂BFA03。正是搭载了这一佐剂，使ReCOV对包括Delta等在內的主流变异毒株，也具有良好的广泛交叉中和保护作用。

除了ReCOV，瑞科还应用新佐剂实现了现有疫苗品种的升级换代——

如新佐剂的4价和9价HPV疫苗，就有望比目前市售的进口产品少打一针；其下一代重组带状皰疹疫苗，也有望减少QS21引起的高热副反应。

事实上，新型佐剂开发、蛋白工程和免疫评价，是瑞科拥有的三个先进的技术平台。也正是依托于这些平台，瑞科的创新型疫苗家族才得以不断丰富，并实现了候选疫苗领先技术性能。

佐剂是疫苗免疫调节的核心。业內普遍认为，新型佐剂的使用将给疫苗工业带来一场革命。而刘勇谈及佐剂的重要性时也用了一个形象的比喻：“佐剂对于疫苗，就如晶片对手机一样重要。”

虽然如此重要，可中国的人用疫苗发展数十年，也只上市了一种佐剂，就是铝佐剂。而目前，FDA则已批准了包括MF59、AS04、AS03、AS01和CpG1018在內的5种人用疫苗新型佐剂。这5款中有3款来自GSK，另外两款分別来自诺华和Dynavax。

目前，绝大多数疫苗公司不具备新型佐剂商业化生产能力，亦无法外包给CDMO公司，只能与GSK等企业合作来获得佐剂。但这可能直接影响疫苗的供应及生产成本控制，尤其目前新冠疫苗以上亿剂为单位的市场需求，给佐剂的外部供应提出了更大的挑战。佐剂开发正日益成为中国疫苗行业重要的“卡脖子”技术。

值得一提的是，瑞科生物是目前全球少数几家能够自主开发对标FDA已批准的人用新型佐剂的公司之一。这一点在国內可谓独树一帜，也是其在资本市场备受青睞的原因之一。

瑞科对佐剂技术的“攻坚历史”最早可追溯到创业之初。

公司通过HPV系列疫苗的研发，自主研製了配套的铝盐佐剂。2016年，在重组带状皰疹疫苗立项时，瑞科开始着手开发对标AS01的佐剂系统。2020年，为了给新冠疫苗配套最佳佐剂，瑞科决定对全部新型佐剂进行一个系统的比较，迅速补齐了自己的新型佐剂系列。

刘勇坦言，新型佐剂研发具有很高的技术壁垒，对跨学科团队协作有非常高的要求。以AS01佐剂为例，其成分和工艺高度複杂，关键原材料又必须要自主开发，无法商业化获得，瑞科自己亦经历5年才走通这条路径。

“这攀登AS01佐剂技术高峰的第一步，瑞科力求走得稳健且高效，为其他新型佐剂的研发工作奠定坚实基础，实现新型佐剂加速开发和商业化规模生产桥樑架设。”刘勇说。

回首瑞科的十年创业之路，虽然过程坎坷，但产品研发成功率非常高。其产品立项背后，凝结着团队怎样的思考？

刘勇介绍，瑞科研发始终坚持以终为始。

目前公司的立项有四大标准：一是机会，瑞科从不做小品种；二是审慎，对于技术风险和监管风险等在立项时就会有预判；三是技术的先进性，一定要能对已上市品种形成临床显着优势；四是知识产权，瑞科尊重別人的知识产权，但也会最大限度地保护自己的创新成果。

“这些标准是比较高的，但回头看，我们所有的品种都是按照这样的原则和标准立项的。这些标准同时反映了我们产品和企业的定位，且与瑞科的使命一致，那就是创制一流疫苗，守护人类健康。”刘勇说。

文章来源：瑞科生物、E药经理人