【洞见医药巨头】除了复必泰，BioNTech还有何利器？

原創

mRNA三巨头——Moderna（MRNA.US）、BioBTech（BNTX.US）和CureVac（CVAC.US）。以市值计，491亿美元的Moderna居首，排名第二的就是我们要说的主角——德国药厂BioNTech，市值仅相当于Moderna的一半，约为262亿美元。

技术背景

在过去十年，信使核糖核酸（mRNA）已经发展成为一种有前途的新型药物。其原理很简单：人造mRNA向靶细胞提供指令，以产生所需的治疗蛋白。根据mRNA编码的信息，蛋白质要么被分泌出来，要么留在细胞内。mRNA药物最终会被降解并从体内排出：

第一步：mRNA被制成纳米颗粒，以保护细胞外酶的降解，并被细胞吸收；

第二步：随后，mRNA从核内体释放到细胞质中；

第三步：mRNA被宿主细胞的蛋白质合成机制转录；

第四步：mRNA降解终止转录；

第五步：转录的蛋白质产物在其生成的细胞中发挥作用。

第六步：或者，蛋白质产物通过自分泌、旁分泌或者系统性全身机制分泌并起作用。

第七步和第八步：为了获得疫苗活性，mRNA编码的抗原被降解为更短的片段，并装载到MHC I类和II类分子上；

第九步：蛋白衍生的抗原表位可以通过MHC I类和MHC II类分子呈现在细胞表面，从而刺激CD8+和CD4+的T细胞。

mRNA的结构元素对其表现有影响，这包括潜在的免疫原性，转录的有效性和分子的稳定性。BioNTech利用其丰富的经验来设计、合成、制造和配置mRNA疗法，并调整其构成以满足所需用途。

BioNTech背景

BioNTech成立于2008年，专注于开发针对癌症、传染病和其他严重疾病的免疫疗法。

该公司已经建立了一个跨越多个技术平台的广泛工具包，包括各种潜在的治疗方案，这包括mRNA疫苗和疗法、细胞和基因疗法、靶向抗体和小分子免疫调节剂、核糖生物制剂和新一代免疫调节剂。

并且，已经在传染病和肿瘤学领域建立了多元化的产品线，包括有史以来第一款获批的mRNA新冠疗法、也是该公司第一个商业化产品Comirnaty（BNT162b2，中文名复必泰）——三款商业化阶段产品（原始株疫苗、原始株/BA.1和BA.4-5-适应性双价疫苗），另外还有25个临床阶段候选药物和30多个研究项目。

复必泰上市带来的质变

自2019年10月在纳斯达克上市以来，BioNTech的在研药物未见有效的商业化，但是在疫情下，其得以推出第一个商业化产品复必泰——应对新冠的mRNA疗法。复必泰的火速上市为其带来丰厚的收入和利润。

根据该公司与辉瑞的合作协议，BioNTech持有美国、欧盟、英国、加拿大和其他国家的复必泰上市许可，也是美国（与辉瑞一起）和其他国家新冠疫苗项目的紧急使用授权（EUA）或同等效力持有者。

辉瑞拥有复必泰除大中华区、德国和土耳其以外的全球营销和分销权。复星医药（02196.HK，600196.SH）拥有中国内地和港澳台的营销和分销权。BioNTech则拥有德国和土耳其的营销和分销权。

见下图，在开始获准销售新冠疫苗之前，BioNTech的收入主要来自研发，而从2020年第4季起，收入开始大幅飙升，主要来自新冠疫苗的商业收入，同时该公司也扭亏为盈，并在2022年第1季期间创下利润新高。然而在此之后，不论是收入还是利润都逐渐下降，主要因为疫情的影响渐渐淡化，其疫苗带来的收入也开始下降。

这与Moderna的情况与出一辙，Moderna的收入及利润水平也在2021年第4季见顶，之后逐步下降，见下图。

正因为疫情前、疫情中和疫情后的冰火两重天，资本市场也对其股价给予了与其盈利曲线类似的起伏，见下图。

在后疫情时代，只有新冠疫苗能带来收入的BioNTech，又该何去何从？

除了复必泰外，BioNTech有哪些在研项目？

前文提到，除了商业化的新冠疫苗外，BioNTech还有25个临床阶段候选药物和30多个研究项目，大致可分为两大类——肿瘤项目和传染病项目。

肿瘤项目

其肿瘤项目中有四类产品，分别为：肿瘤mRNA候选药物、肿瘤细胞疗法候选药物、肿瘤抗体候选药物和肿瘤小分子免疫调节剂候选药物。

1.肿瘤mRNA产品分布在五个研发平台。

a）FixVac

FixVac是其全资所有的系统性基于mRNA癌症免疫疗法，FixVac候选产品含有其药理学优化的基于尿嘧啶核苷RNA的纳米颗粒，以其专利的RNA-LPX配方递送，用于静脉给药，旨在触发先天和适应性免疫反应。

 i.针对晚期黑素瘤的BNT111；

 ii.针对前列腺癌的BNT112；

 iii.针对HPV16+头颈癌的BNT113；

 iv.针对晚期非小细胞肺癌的BNT116.

b）个体化新抗原特异性免疫疗法（iNeST）

iNeST是一款基于患者肿瘤上存在的特异性新抗原的个体化癌症免疫治疗候选产品，也是基于该公司专利RNA-LPX配方药理学优化的尿嘧啶核苷RNA。为每位病人提供根据其个人癌症突变特征定制的疫苗进行治疗。

RNA转录患者自身肿瘤突变的独特构成，从而生成新抗原特异性CD4+和CD8+的体细胞反应。这个平台的候选药物为Autogene cevumeran（BNT122），正与瑞士罗氏集团旗下的基因泰克公司（Genentech）合作开发和探究商业化。

c）mRNA瘤内免疫疗法

该公司正与赛诺菲合作开发瘤内免疫疗。这个平台的代表药物为BNT131 (SAR441000) ：由编码免疫调节细胞因子的编辑mRNA组成，可直接在肿瘤内注射。

d）RiboMabs

其RiboMabs候选药物是编码癌细胞靶向抗体的mRNA，尤其全资所有，这款候选药物利用其专利的优化mRNA技术，结合核苷编辑，利用其改进的mRNA骨干设计最大限度地减少免疫原性，以最大限度地扩大蛋白质表达。

RiboMab候选产品采用肝脏靶向脂质纳米颗粒（LNPs）配制，用于静脉给药，包括：BNT141编码一种靶向癌细胞表面标记物CLDN18.2的IgG1抗体；BNT142编码靶向CLDN6的T细胞衔接器。

e）RiboCytokines（核糖细胞因子）

其RiboCytokines（核糖细胞因子）候选药物旨在解决重组表达细胞因子的局限性，包括有限的血清半衰期和生产成本。这个平台的两款产品BNT151和BNT152+153是核苷编辑的mRNA，编码融合人血清白蛋白的人细胞因子，编辑后的mRNA与肝脏靶向LNPs混合疗法，用于静脉给药。BNT151编码IL-2变体，BNT152编码IL-7, 而BNT153编码IL-2。

2.肿瘤细胞疗法候选药物

a）嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法-- CAR-T：候选产品BNT211

b)新抗原靶向T细胞疗法：候选产品是BNT221.

3.肿瘤抗体候选药物

a）新一代免疫检查点调节剂：该公司目前与丹麦生物科技公司Genmab合作开发BNT311 BNT312 BNT313和BNT322产品；与OncoC4合作开发BNT316——目前处于临床二期。

b）靶向癌症抗体和抗体药物偶联物（ADC），包括BNT321以及与苏州映恩生物合作开发的BNT323。

4.肿瘤小分子免疫调节剂候选产品：BNT411

传染病项目：

1.新一代新冠疫苗项目——- BNT162B5和BNT162b2 + BNT162b4

BNT162B5——新冠候选疫苗之一，其设计目的是增加抗体中和的广度和深度，更好地防范COVID-19。

BNT162b2 + BNT162b4：该公司正在开发这款候选新冠疫苗，增强和扩大SARS-CoV-2的T细胞反应。

2.COVID-19-流感联合mRNA疫苗项目——BNT162b2 + BNT161

3.流感疫苗项目-BNT161（已独家授权予辉瑞）——需要注意的是，这是BioNTech除了商业化的新冠药物之外，唯一到达临床三期的在研项目。

2018年，该公司与辉瑞订立协议，合作开发一个流感mRNA项目，该项目于2021年结束。自此之后，辉瑞有权独立承担、授权和控制与该项目有关的所有候选药物和产品的开发、制造和商业化。据此， BioNTech有权就辉瑞的销售获得授权费收入。

4.HSV-2疫苗项目——BNT163

该公司与宾夕法尼亚大学进行研究合作，根据该合作，该公司拥有开发和商业化预防性mRNA免疫疗法的独家选择权，可用于治疗多达10种传染病适应症。在这份合作协议下，该公司正在开发一款2型单纯疱疹病毒（HSV-2）候选疫苗。

5.结核病疫苗项目-BNT164

该公司自2019年起与比尔盖茨家族基金会合作开发预防结核病感染和疾病的候选疫苗。

6.疟疾疫苗项目——BNT165

7.带状疱疹疫苗项目——BNT167：该公司正与辉瑞合作开发首个基于mRNA的带状疱疹候选疫苗（也称为带状疱疹）

8.抗菌项目：该公司通过全资子公司BioNTech R&D (Austria) GmbH，开发治疗持续性细菌感染的新型抗菌药物。这个开发项目是基于其专利LysinBuilder平台，它允许有针对性的开发精度抗菌。研发重点是抗生素无法治愈或破坏天然微生物群的慢性细菌感染。

短期新项目的盈利可见性较低

从提供的在研项目情况来看，该公司确实拥有多样化的研发项目，而且合作方都拥有强大的科研和资金实力，但是需要注意的是，BioNTech只有一款流感疫苗——即BNT161项目处于临床三期，而且已经授权给辉瑞，其他比较有希望的临床二期项目有7种，更多的是临床1期和临床1/2期，分别有14个项目和11个项目。

由此可见，在短期内，该公司只能依靠复必泰的商业化所带来的收入，其他项目仍需要一段时间才有望上市。

相对来说，同行竞争对手Moderna虽然也只有新冠疫苗带来商业化收入，但有四款处于临床三期的项目，计划在2027年之前推出6款预期年销售额达80-150亿美元的疫苗，似乎更为乐观。

目前BioNTech的重点项目包括与丹麦OncoC4合作开发BNT316（处于临床二期）、与苏州映恩生物合作开发的BNT323（临床一期）、与瑞士罗氏集团旗下的基因泰克公司合作开发的BNT122（处于临床一期到二期）。此外，还有新一代新冠项目、结核病疫苗项目和带状疱疹疫苗项目，均处于临床一期，短期（一年到两年）的商业化可预见性仍较低。

BioNTech通过收购和合并来获取新项目及扩张，这意味着其需要大笔的资金。此外，该公司还面临来自竞争对手Moderna和CureVac的侵权指控。截至2023年3月末，该公司持有现金及现金等价物121.44亿欧元，应可应付其24-26亿欧元的研发开支和5亿-6亿欧元的全年经营活动资本开支。

尽管2023年第1季业绩表现超出预期，其短期前景具有较大的不确定性。