2023年AD治疗药物行业热点追踪：度普利尤之后，新一代AD治疗生物制剂前瞻

文章来源：头豹公众号

2022年中国特应性皮炎患者中约有27%为中重度，预计至2025年中国或将有0.2亿中重度特应性皮炎患者，临床治疗需求缺口巨大，现有的第一代IL-4Rα靶向药在起效速度、总体疗效和给药频率方面有进一步改进的空间，在研药物有望进一步改进上述方面。

特应性皮炎是一种慢性、易复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病，患者往往病程长，反复发作，伴有明显瘙痒，严重影响生活质量。

2022年中国AD患者中约有27%为中重度，预计至2025年中国或将有0.2亿中重度AD患者，中国儿童、青少年和成人新发病例增速快，临床治疗需求缺口大。

特应性皮炎的传统疗法包括外用药、紫外线疗法、免疫抑制剂和糖皮质激素等。近年来，随着生物制剂的问世，特应性皮炎的治疗开始迈向创新靶向治疗的新阶段。现有生物制剂仍未能充分满足患者的ＡＤ治疗需求，在长期疗效、用药依从性方面仍有提升空间，可能是下一代生物制剂的优化方向。

2型炎症是AD发病的关键机制，其在屏障破坏、遗传因素、外界刺激下诱发炎症，炎症因子进一步加剧屏障破坏，形成恶性循环；IL-4Rα靶向药可同时阻断两条通路（IL-4与IL-13），能有效抑制炎症性Th2细胞，以及下游的参与炎症反应的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的活性，对多种2型炎症通路诱导的疾病都具备治疗效果，覆盖适应症广。对于特应性皮炎患者，在IL-4Rα靶向药上市之前，并没有一款兼具安全性、有效性的长期治疗方案， IL-4Rα靶向药的问世和其优异的临床数据为AD治疗带来突破性进展。

中国IL-4Rα靶点生物制剂竞争格局

IL-4Rα单抗药物的广阔市场吸引着中内外制药企业纷纷展开布局。赛诺菲靶向IL-4Rα的度普利尤成为AD治疗第一梯队重磅生物制剂，一举奠定赛诺菲的市场领先地位。IL-4Rα靶点生物制剂研发第二梯队为研发进度靠前、早期数据卓越的康乃德和康诺亚，均处于52周的关键临床试验阶段。现有第一代IL-4Rα靶向药在起效速度、总体疗效和给药频率方面有进一步改进的空间，在研药物有望进一步改进上述方面。第三梯队企业目前研发进度相近，均处于II期临床阶段。

新一代AD生物制剂发展方向前瞻

发展方向前瞻一：给药频率间隔更长

许多AD患者会产生“针头疲劳”，近年全球厂商通过YTE突变优化抗体结构等方式，以降低用药次数、延长给药周期，增加患者的用药依从性，改善其生活质量。APG808是致力于一系列未竟需求疾病的差异化单克隆抗体疗法并用于治疗特应性皮炎等疾病的Apogee Therapeutics公司所开发的一种靶向IL-4Rα的SQ延长半衰期单抗药物；Apogee公司通过YTE突变优化抗体结构，延长给药周期，从而提高患者的用药依从性；以APG808为例，在头对头临床前试验中，已经证明在抑制IL-4Rα信号传导方面，Apogee公司的APG808与赛诺菲的度普利尤单抗具有相同或更优于后者的效力；此外，根据临床前研究，APG808可以每六周或每两个月给药一次，而第一代IL-4Rα抗体则需要每两周给药一次，APG808药物在用药次数及用药间隔上带来显著的改进。

发展方向前瞻二：前期16周治疗效果更佳，起效更快

AD的发作除了给患者带来生理不适，也有可能造成精神困扰，因此，能够快速起效，更快地抑制症状加重，也是AD患者在选择治疗方式时更为看重的方面。度普利尤单抗生效时间因人而异，对于成年特应性皮炎患者，度普利尤单抗可以在4到6周内开始起效，因此并不是所有患者注射完就立即有效，个体差异性较大，起效速度各异。若未来AD治疗生物制剂起效更快，将对提升患者的维持治疗的依从性至关重要，避免患者因没有感觉到症状立即减轻而在药效发挥预期效果之前停止用药。值得注意的是，JAK抑制剂虽起效较快，但行业内仍有对其安全性的担忧，在其未来发展中也有着改善的空间。

发展方向前瞻三：16周后疗效持续显著提升，且能维持长期疗效

频繁给药可能造成“针头疲劳”，剂量不足可能导致疗效下降，因此，能够在16周后保持疗效提升，且能以更小给药剂量或更少给药次数维持长期疗效的生物制剂将会成为未来的发展方向。特应性皮炎在治疗开始的第1周内，患者治疗的依从性下降约70%，并随时间推移继续降低。虽然患者在随访前后会略微增强依从性，但总体呈下降趋势。考虑到频繁给药可能造成的“针头疲劳”，以及剂量不足可能导致的疗效下降，能够在16周后保持疗效提升，且能以更小给药剂量或更少给药次数维持长期疗效的生物制剂将会成为未来更具潜力的选择。

发展方向前瞻四：安全性更好

在度普利尤单抗与靶点为JAK1的乌帕替尼在临床安全性的数据比较中，除乌帕替尼说明书中出现黑框警告信息外，度普利尤单抗的不良事件数量整体少于乌帕替尼；即使度普利尤单抗的结膜炎发生率略高，但总的来说，可以认为IL-4Rα单抗为现有疗法中最安全的，具备优异的长期用药安全性。一项度普利尤单抗治疗中国人的研究中，49例不良反应中有18例为面颈部红斑加重或新发，多为轻度不良事件，对患者生活质量影响小；眼部症状的表现指示其安全性仍有进一步优化的空间，医生与患者也期待着未来生物制剂能够具备更优安全性。