文章来源：弗若斯特沙利文公众号
CAR-T疗法已在B细胞系淋巴瘤/白血病等表现出优异的治疗效果，但T细胞来源的淋巴瘤/白血病等疾病的主要治疗手段仍为化疗，临床疗效存在一定局限，亟待创新治疗方案。鉴于CD7抗原在T-ALL等恶性肿瘤细胞表面广泛表达，针对该靶点的CAR-T细胞疗法成为T细胞系淋巴瘤/白血病的重要研究方向，有望进一步拓展CAR-T疗法价值。
1. CAR-T细胞疗法赛道火热，为肿瘤治疗带来新希望
2017年，美国FDA相继批准诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta上市，CAR-T产品正式登上历史舞台，并凭借其在淋巴瘤和白血病中瞩目的治疗效果，快速在多个国家或地区获批。在中国市场，2021年NMPA先后批准奕凯达和倍诺达两款CD19靶点CAR-T产品，2023年BCMA靶点产品福可苏成功上市，为我国血液瘤患者提供了新的治疗选择。截至2023年10月，海外已有6款CAR-T产品获批上市，靶点分别是CD19（4款）和BCMA（2款）；国内已有3款CAR-T产品上市，其中2款靶向CD19、1款靶向BCMA。
已上市的CAR-T产品营收保持增长态势，根据公司年报及官网信息披露，2022年Yescarta以11.6亿美元稳居CAR-T产品营收第一，Abecma也达到3.88亿美元。我国上市的CAR-T产品倍诺达在2022年实现了1.46亿人民币的营收，较2021年的3,080万增长374%，放量加速。
嵌合抗原受体（CAR）主要由细胞外单链抗体、跨膜区和胞内信号结构域组成。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）通过膜表达的嵌合抗原受体来靶向捕捉癌细胞表面抗原，结合成功后，CAR-T细胞通过释放细胞因子、穿孔素等对癌细胞进行靶向摧毁。该疗法还可形成记忆CAR-T细胞，为病人提供抗肿瘤的长效机制，有效延长了病人的生存率，甚至可能达到治愈效果。
自2017年两款CAR-T产品获得上市批准，为恶性血液肿瘤患者带来了希望，市场规模持续稳定增长。据沙利文分析，全球CAR-T市场从2017年的约0.1亿美元迅速增长到2021年的17.3亿美元，2021~2025年预计将以47%的CAGR增长到80.3亿美元，并将以21%的CAGR增长到2030年的211.4亿美元。
虽然CAR-T于2021年才在中国获批上市，但市场规模快速增长，预计将从2021年的0.2亿美元以178%的CAGR增长到2025年的10.9亿美元，并于2030年将达到43.1亿美元，未来市场潜力巨大。
中国CAR-T研发实力强劲，有望在全球细胞治疗领域领跑。CDE官网显示，三款国内自主研发的CAR-T处于BLA审批中：科济药业的泽沃基奥仑赛和传奇生物的西达基奥仑赛，靶点均为BCMA，适应症为复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）；合源生物的赫基仑赛（暂定）靶向CD19，适应症为人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）。
此外，复星凯特已上市CAR-T产品奕凯达于2023年6月获批新适应症：一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤。该二线治疗适应症的获批不仅给淋巴瘤患者治疗带来了新进展，更标志着CAR-T产品适应症成功从末线向前线拓展，临床适用患者群体不断扩大。
CD19、BCMA作为热门靶点，适应症集中在B细胞淋巴瘤/白血病和多发性骨髓瘤。根据CDE数据，截至2023年10月，CD19靶点CAR-T临床试验有54项、BCMA靶点CAR-T有11项。但肿瘤治疗领域仍有大量未满足的临床需求，随着CAR-T研发的深入，针对CD7、B7-H3、CLDN18.2等新靶点CAR-T疗法有望为更多血液病和实体瘤患者带来新的治疗选择。
2. 前体淋巴瘤/白血病患病群体持续增长，疾病负担沉重
前体淋巴细胞肿瘤（Precursor lymphoid Neoplasms）是前体淋巴细胞异常增生引起的恶性肿瘤，大部分患者可检测出克隆性染色体异常。根据2022年发布的《The 5th edition of the WHO Classification of Hematolymphoid Tumors》，前体淋巴瘤分为B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）、T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）。ALL和LBL有相似的临床和实验室特征（细胞形态学、免疫表型、基因型、细胞遗传学、临床表现和预后等），但临床特点有差异，通常将以髓外病变为主要表现的归类为LBL，而将以外周血和骨髓广泛受侵为主要表现的归类为ALL。
T-ALL/LBL疾病负担沉重，其中T-ALL分别占儿童和成人ALL的15%和25%，多具有外周血高白细胞计数、器官浸润和中枢神经系统侵犯等不良预后因素；T-LBL占LBL的80%以上，具有高度侵袭性。
（1）一线治疗药物有限且疗效不理想
前体淋巴瘤/白血病一线治疗药物主要为化疗药物，但早期化疗存在耐药风险，现有治疗方案疗效仍不够理想。同时，成人LBL预后差于儿童，不良预后因素包括CNS受累、诱导化疗结束后有残存病变等。
（2）复发性T-ALL无统一救治标准
T-ALL复发多为早期复发（确诊后2年内），占整体复发人群的80%。复发后患者预后极差，5年OS率仅为10%，T-ALL患者复发后再次达CR的比例明显降低。复发性T-ALL尚无统一救治标准，多只能选择临床试验、强化疗等，单纯传统化疗通常疗效不佳。2005年FDA批准奈拉滨用于治疗至少两种方案无效或复发的T-ALL，单药治疗复发T-ALL成年患者总反应率为41%~46%、儿童55%，应用奈拉滨再诱导治疗获得二次缓解后行allo-HSCT的1年、6年OS分别为24%、11%，治疗效果仍不理想，且奈拉滨目前尚未在我国获批上市，中国复发性T-ALL患者存在迫切的未被满足的临床需求。
（3）复发或难治性T-LBL缺乏有效治疗手段
根据《中国淋巴瘤治疗指南（2021年版）》，初治高危和复发或难治性的患者，建议可选择参加合适的临床试验等，有条件的患者可考虑allo-SCT，对新的治疗手段存在巨大临床需求。
3. CD7靶点CAR-T疗法脱颖而出，挑战与机遇并存
CD7是一种单链跨膜糖蛋白，表达在T细胞和NK细胞及其前体细胞膜表面。在淋巴细胞发育过程中，CD7是T、B淋巴细胞相互作用的共刺激受体。
临床研究发现，CD7分子高表达于T-ALL细胞、T-LBL细胞，约30% AML患者的肿瘤细胞上亦可检测到CD7分子，此外未分化白血病细胞及白血病干细胞（LSC）也被证实存在CD7分子表达。虽然正常T细胞也表达CD7，但在外周血中还同时存在一群CD7阴性的T细胞，因此采用CD7-CAR-T杀伤肿瘤后，这群细胞可以维持人体正常免疫功能，同时，CD7缺失对T细胞的正常发育成熟及人体稳态几乎不产生影响，所以CD7是CAR-T治疗具有较好安全优势的一个靶点。
Zhang M等人[1]开展的I期临床试验数据显示，T-ALL/LBL患者注射自体CD7靶向CAR-T药物后3个月CR率为87.5%，其中1例T-ALL患者达到了微小残留病灶阴性的CR，1例T-LBL患者CR超过12个月；87.5%患者只有1~2级细胞因子释放综合征（CRS），未观察到T细胞发育不全或神经毒性。Lu P等人[2]开展的CD7靶点CAR-T治疗20例R/R T-ALL/LBL患者I期临床试验结果显示，19名患者在用药后28天达到骨髓微小残留病灶阴性的CR；中位随访时间142.5天，14位后续接受异体造血干细胞移植患者无复发；仅1例发生3级CRS。
（1）CAR-T“自杀伤”现象
CAR靶抗原（CD7）在CAR-T细胞表面的表达导致CAR-T细胞发生“自杀伤”情况，CAR-T细胞被清除，使CAR-T细胞在患者体内扩散有限、杀瘤效果不理想。针对该问题，Wugen Therapeutics和Beam Therapeutics为代表的企业，主要通过基因编辑或者碱基编辑技术敲除CAR-T细胞的CD7基因来解决“自杀伤”问题；博生吉则通过非基因编辑策略，只对CD7蛋白进行了内质网滞留处理，没有对基因组进行任何插入，具有潜在安全性优势。
（2）分离恶性与正常T细胞
在制造细胞产品的过程中，若使用T细胞恶性肿瘤患者自身的T细胞制备CAR-T产品，将面临进一步从含有恶性T的细胞中分离出正常T细胞的挑战。使用健康供者来源的T细胞进行CAR-T制备成为潜在解决方案，但也面临移植物抗宿主病（GVHD）等问题。利用基因编辑工具改进CAR-T、使用γδT细胞作为CAR-T的细胞源等手段成为解决通用型CAR-T疗法存在GVHD问题的重要潜在思路。
（3）消除对正常T细胞的毒性
患者体内正常T细胞也表达靶抗原，导致CAR-T细胞也会识别并杀伤正常T细胞。但由于部分外周正常T细胞天然不表达CD7，使得On-target、Off-tumor这一潜在的副作用在患者可耐受的范围之内。
由于EBV感染，在中国结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKL）和外周T淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）是最常见的外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）亚型[3]。PTCL发病率占非霍奇金淋巴瘤的25%~30%[4]，一线治疗方案主要为CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）等化疗方案，但疗效较差，5年生存率约30%，造血干细胞移植可改善部分患者的长期预后，但仍面临化疗效果不理想、患者无法接受造血干细胞移植等诸多临床困境。
在全球范围内，急性髓系白血病（AML）每年可造成超8万人死亡，并预计这一数字将在20年后翻一倍[5]。《中国成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）诊疗指南（2021年版）》推荐所有AML患者在能够参加临床研究的情况下首选参加临床研究，缺乏临床研究条件的采用化疗方案。AML患者预后差，长期生存率低，年龄<60岁的患者长期生存率为35%~45%，年龄≥60岁的患者长期生存率仅为10%~15%[6]。
鉴于CD7分子在T淋巴瘤细胞高表达，并在约30% AML患者的白血病细胞上可检测，因此靶向CD7的CAR-T疗法对于PTCL、NKT淋巴瘤和AML也具有重要潜在治疗价值。
4. CD7靶点CAR-T产品研发公司分析
CD7靶点CAR-T疗法技术壁垒高，目前布局该领域的公司较少。据ClinicalTrials数据，截至2023年9月8日，按适应症拆分全球共有16条CD7靶点CAR-T在研管线，其中4条为注册临床试验，12条为研究者发起的临床试验（IIT）。国内CDE注册临床试验仅2项，其中博生吉PA3-17产品于2021年8月获批IND，是全球首款获批注册临床试验的自体CD7-CAR-T产品，现已进入临床II期，适应症为复发/难治性T-ALL/LBL；森朗生物SENL101产品于2023年6月获批IND，适应症为复发/难治性T-ALL/LBL。此外，雅科生物、北恒生物、亘喜生物等其他中国公司也布局了CD7靶点CAR-T产品管线，均为IIT。
在研CD7靶点CAR-T产品中，博生吉与Wugen Therapeutics已有相关注册临床试验数据披露。
PA3-17注射液为博生吉创新自研的自体CD7-CAR-T产品。该产品瞄准R/R T-ALL/LBL，创新采用非基因编辑策略和纳米抗体VHH6，获取患者自身的外周血正常T淋巴细胞进行CAR改造，然后回输至患者体内，避免了GVHD相关风险。PA3-17注射液优势显著，于2021年8月在中国获批IND，是全球最早获批IND的自体CD7-CAR-T产品。该产品于2021年、2022年先后获美国FDA、欧盟孤儿药认定，目前已进入临床II期。
截至2023年10月15日，PA3-17注射液的注册性临床I期已完成11例R/R T-ALL/LBL患者评估，其中最佳客观缓解率（ORR）为82%（9/11），最佳CR率为82%（9/11），mDOR及mPFS尚未达到。
Wugen Therapeutics[7]的WU-CART-007为CRISPR/Cas9基因编辑靶向CD7产品，正在开展治疗R/R T-ALL/LBL临床I/II期试验。截至2023年1月30日，已有12例患者入组，≥DL2剂量患者疗效数据显示，ORR为43%（3/7），CR仅1例；25%患者出现3级及以上不良反应；67%患者出现CRS，其中1例为3级；1例患者出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。截止报道之日，Wugen公司观察到的DOR仅为86天。
博生吉公司拥有强大的自主研发能力，配备完善的细胞治疗和分子生物学实验室，可开展国际一流水平的细胞治疗新技术的研发及生产，涵盖抗原结合域的开发、CAR结构的优化、CAR-T细胞的功能测试、体内药效试验的验证，以及完整的CAR-T细胞制备的全链条生产体系。
（1）自建创新研发平台
公司拥有多个先进技术平台，包括Safe UCAR-γδT平台、CAR结构及功能验证平台、全自动CAR-T制备平台、CAR-T体内药效验证平台、悬浮慢病毒载体平台以及NanoBa双特异抗体研发平台，强大自主研发能力为创新产品保驾护航。
（2）构建细胞治疗网络
公司以恶性肿瘤为抓手，已有两款在研产品开展注册临床试验，分别为治疗R/R T-ALL/LBL的CD7靶点CAR-T产品PA3-17注射液，治疗R/R神经母细胞瘤的B7-H3靶点的CAR-T产品TAA06注射液。此外，公司加速γδT通用型细胞治疗产品研发，并已布局自身免疫性疾病、衰老相关疾病等领域，多管齐下构建细胞治疗网络。
（3）坐拥亚太区最大规模CAR-T生产基地
2022年，公司建成1万平方米符合GMP标准的商业化生产基地并投入使用。该基地建有国际一流水平CAR-T细胞制备车间、质粒与慢病毒GMP生产与纯化车间、P2安全实验室以及装备先进的质量控制实验室与研发实验室，拥有完整的从质粒、慢病毒，一直到CAR-T细胞制备的全链条生产体系。
以CD7为靶点的CAR-T疗法临床试验正加速推进中，II期临床试验的开展将进一步验证其治疗价值。未来，我国自主研发CD7靶点CAR-T疗法有望在全球首批上市，将引领世界细胞治疗，为更多的血液病患者带来新希望。
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